Отек квинке при длительном приеме ингибиторов апф

отек квинке при длительном приеме ингибиторов апфОтек Квинке (ангиоотек), известный ранее как ангионевротический отек, представляет собой одну из форм неадекватной реакции иммунной системы организма на влияние на него определенных веществ — аллергенов, или физических факторов. Обычно это заболевание не представляет серьезной угрозы жизни, однако подрывает здоровье человека. Но в некоторых случаях отек Квинке может оказаться весьма опасным.

Оглавление:   Виды ангиоотека  Причины ангиоотека  Симптомы отека Квинке  Диагностика отека Квинке  Лечение отека Квинке  Немедикаментозное лечение  Медикаментозное лечение  

Виды ангиоотека

Существует сразу несколько классификаций АО, каждая из которых основывается на каком-либо одном критерии. Так, по течению болезнь делят на острую (длящуюся менее 6 недель) и хронескую (свыше 6 нед). По наличию крапивницы во время приступа — на сочетанный (с высыпаниями, зудом и т. д.) и изолированный ангиоотек. Однако наиболее полной считается классификация по механизму возникновения:

  • наследственный ангиоотек, связанный с генетически обусловленным и нарушениями регуляции системы комплемента — комплекса веществ, непосредственно отвечающих за аллергию;
  • приобретенный ангиоотек, при котором нарушения регуляции комплементарной системы приобретены вследствие иммунных расстройств, инфекций, лимфопролиферативных заболеваний;
  • ангиоотек, вызванный длительным приемом одной из категорий гипотензивных средств — ингибиторов АПФ;
  • отек, спровоцированный гиперчувствительностью к определенным веществам — лекарства, пищевые продукты, яд насекомых и т. д.;
  • отек, связанный с инфекциями различных органов;
  • отек Квинке, обусловленный аутоиммунными заболеваниями.

Наиболее распространенными являются 2 формы ангионевротического отека —  наследственная и аллергическая:

Причины ангиоотека отек квинке при длительном приеме ингибиторов апф

На организм влияет какой-либо аллерген, и иммунная система отвечает на это выбросом больших количеств медиаторов аллергии. Среди них ведущая роль в развитии болезни принадлежит гистамину. Это вещество в случае аллергии вырабатывается в излишке, и это приводит к расширению капилляров, выходу из них жидкой части крови и нарастанию отека.

Впрочем, возможен вариант, когда гистамин выделяется в нормальном количестве, но либо клеточные рецепторы слишком остро на него реагируют, либо система его «утилизации» — особые ферменты — недостаточно хорошо работают.

В любом случае результат один — появление характерной для ангиоотека симптоматики.

Симптомы отека Квинке

Клиническая картина отека Квинке зависит в первую очередь от того, какой фактор спровоцировал  ангионевротический отек. Кроме того, важно понимание точной локализации места поражения.

отек квинке при длительном приеме ингибиторов апф

Обратите внимание: специалисты знают, что далеко не всегда отек возникает на лице и шее. Возможно поражение и слизистой оболочки кишечника с появлением характерной картины «острого живота», и отек мозговых оболочек с симптомами менингита (правда без признаков воспаления), и мочевыводящего тракта с задержкой мочи.

Тем не менее, при ангиоотеке в чистом виде чаще всего проявления отмечаются на лице, которое становится одутловатым, глаза при этом заплывают, губы увеличиваются в размерах. Обычно отекшие ткани не меняют цвета, безболезненны, однако при сдавливании нервов возможно появление болей или ощущение «мурашек».

отек квинке при длительном приеме ингибиторов апф

Если у пациента наличествует кожный зуд, покраснение лица и шеи, то здесь идет речь о присоединившейся крапивнице — еще одном аллергическом заболевании со сходным механизмом развития.

Важно: отек гортани — самое грозное проявление ангиоотека и самое опасное из всех его осложнений. Нарастает он довольно быстро и может полностью перекрыть голосовую щель, заблокировав возможность дыхания. Экстренная помощь, оказанная больному в первые минуты, может спасти ему жизнь, промедление же лишает его шансов на выживание.

Диагностика отека Квинке

При постановке диагноза высокой важностью обладают сведения об анамнезе. Врач должен досконально выяснить следующее:

  • не было ли случаев ангиоотека или отека гортани у кровных родственников больного;
  • страдал ли он аллергией ранее;
  • у женщин — не ухудшалось ли их состояние во время беременности или в период приема оральных контрацептивов;
  • не принимает ли пациент ингибиторы АПФ;
  • госпитализировался ли он или его кровные родственники в хирургическое отделение с клиникой «острого живота», которая впоследствии не подтверждалась (имеется в виду многократная госпитализация, единичные случаи — не в счет);
  • имеются ли сопутствующие инфекционные, аутоиммунные или лимфопролиферативные заболевания.

После выяснения деталей анамнеза больному назначают комплекс диагностических мероприятий:

  • общий анализ крови;
  • исследование белков плазмы крови;
  • выявление уровня криоглобулина, тиреотропного гормона;
  • анализ на иммуноглобулины Е к пищевым аллергенам;
  • УЗИ брюшной полости;
  • биопсия кожи;
  • пункция лимфатических узлов;
  • консультация профильных специалистов — уролога, ЛОР-врача, гематолога, ревматолога и т. д.

Лечение отека Квинке

При ангиоотеке первоочередной задачей становится купирование острого приступа. На втором по счету (но отнюдь не значимости!) месте находится задача предотвращения рецидива заболевания.

Далеко не каждый больной с отеком Квинке лечится в стационаре. Госпитализируют лишь пациентов:

  1. С угрозой жизни вследствие отека гортани и языка, способных в любой момент вызвать асфиксию (удушье).
  2. С отеком кишечника, способным вызвать обезвоживание вследствие потери способности усваивать воду.
  3. При отсутствии эффекта от амбулаторного лечения.
  4. При затруднениях, испытываемых лечащим врачом в плане диагностики.

Лечебные мероприятия разделяют на два вида — медикаментозные и немедикаментозные.

Немедикаментозное лечение

Среди этих мероприятий на первом месте стоит обеспечение функции дыхания. Для этого при необходимости больной может быть интубирован либо ему может быть произведена операция трахеостомии (прокол в передней стенке трахеи с введением в отверстие специальной трубки — трахеостомы).

отек квинке при длительном приеме ингибиторов апфУ пациентов с серьезными заболеваниями сердца и сосудов проводится контроль потребляемой и выделяемой жидкости с целью уменьшения нагрузки на сердце.

В эту же группу мероприятий можно включить обучение больного правильному поведению:

  • человека учат распознавать начальные признаки надвигающегося приступа;
  • при незначительном обострении пациент самостоятельно наблюдает за своим самочувствием, выполняя все указания врача;
  • при малейшем затруднении дыхания, изменении речи, появлении отека гортани больной должен немедленно обратиться к врачу;
  • человеку настоятельно рекомендуют постоянно носить с собой «паспорт больного аллергическим заболеванием», где указаны все данные, касающиеся его болезни, учреждения, где он состоит на учете, адрес, контакты близких людей.

Медикаментозное лечение

Лекарства — это то, что способно купировать приступ отека Квинке и то, что может предотвратить рецидив. При этой патологии в зависимости от ее формы применяют:

  • аминокапроновую или транексамовую кислоту;
  • плазму;
  • даназол;
  • мочегонные — фуросемид — при отеке лица и гортани;
  • глюкокортикоиды — дексаметазон, преднизолон — при отеке лица и гортани;
  • при отеке гортани также применяют раствор адреналина в виде ингаляции.

При отеке Квинке, вызванном приемом лекарственных средств и оральных контрацептивов, лечение ими прекращают.

Ангиоотек — это весьма неприятная, а в некоторых ситуациях и смертельно опасная болезнь. Если у человека он возник хоть раз в жизни, то риск его повторения будет существовать до его последнего дня. Поэтому важно избегать контакта с известными аллергенами, а при малейшем подозрении на рецидив — обращаться к врачу.

Более детально про меры первой помощи при отеке Квинке, симптомы данного заболевания и факторы, провоцирующие его развитие рассказывается в данном видео-обзоре:

Бозбей Геннадий, медицинский обозреватель, врач скорой помощи

9,284 просмотров всего, 9 просмотров сегодня

(

голос., средний:

из 5)

ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ fjT

Ангионевротический отек при лечении ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента

Соболенко Т.М.,

кандидат медицинских наук, ассистент кафедры общей и клинической фармакологии с курсом ФПК и ПК Витебского государственного ордена Дружбы народов медицинского университета

Выхристенко Л.Р.,

кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии с курсом ФПК и ПК Витебского государственного ордена Дружбы народов медицинского университета

Sobolenko Т.М., Vykhristenko L.R.

Vitebsk State Medical University, Belarus

Angioedema associated with treatment of angiotensin

converting enzyme inhibitors

Резюме. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) широко используются для лечения многих сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из нежелательных эффектов ИАПФ является ангионевротический отек, который может быть опасен для жизни. Представлены современные данные о патогенезе, клинической картине, диагностике, лечении и профилактике ИАПФ-индуцированных ангионевротических отеков. Ключевые слова: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, нежелательные эффекты, ангионевротический отек, брадикинин-опосредованные ангионевротические отеки.

Медицинские новости. — 2014. — №6. — С. 6-8.

Summary. Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) are widely used for the treatment of many cardiovascular diseases. One of the adverse effects of ACE inhibitors is angioedema, which may be lethal. This article reviews current data on the pathogenesis, clinical symptoms, diagnosis, treatment and prevention of ACEI-induced angioedema.

Keywords: angiotensin converting enzyme inhibitors, adverse effects, angioedema, bradykinin-mediated angioedema.

шЛ

Meditsinskie novosti. — 2014. — N6. — P. 6-8.

В последние десятилетия ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) заняли одно из ведущих мест в терапии артериальной гипертензии (АГ) и хронической сердечной недостаточности. В Республике Беларусь ИАПФ являются наиболее часто назначаемым классом лекарственных средств (ЛС) при АГ . Широкое применение ИАПФ в лечении различной сердечно-сосудистой патологии привело к увеличению распространенности побочных реакций данной группы ЛС. На фармацевтическом рынке присутствуют следующие ИАПФ: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, фозиноприл, хинаприл, трандолаприл, моэксиприл, беназеприл, цилазаприл, квинаприл, спираприл, зофеноприл. Они различаются между собой по химической структуре (наличие или отсутствие сульф-гидрильной группы) и фармакокинети-ческим свойствам (наличие активного метаболита, особенность элиминации из организма, продолжительность действия) . Побочные эффекты ИАПФ:

артериальная гипотония, сухой кашель, гиперкалиемия, острая почечная недостаточность, протеинурия, ангионевроти-ческий отек (отек Квинке), тератогенное действие, нарушения вкуса, нейтропе-ния, макулопапулезная сыпь и некоторые другие. Ангионевротический отек (АО) -редкий нежелательный эффект, однако он может представлять непосредственную угрозу для жизни пациентов .

Эпидемиология и факторы риска развития АО. Распространенность АО при лечении ИАПФ составляет 0,1-0,7%. ИАПФ являются причиной 30-40% АО, требующих неотложной помощи. Данных о частоте АО при использовании различных ИАПФ в настоящее время нет . Развитие АО не зависит от дозы и длительности приема ИАПФ. Возникновение отека возможно как на ранних (через несколько часов от начала приема), так и на поздних (спустя несколько лет) сроках лечения. Риск развития АО выше всего в первые 30 дней после начала лечения. У женщин развивается чаще, чем у мужчин (соотношение 2:1), и

не связан с таким частым побочным эффектом ИАПФ, как кашель. Факторы риска возникновения АО: пожилой возраст, курение, сезонная аллергия. Существуют данные о большей предрасположенности лиц негроидной расы к развитию ИАПФ-индуцированного АО . Риск возникновения этого вида АО повышен у пациентов с наследственными или приобретенными АО в результате дефицита С1-ингибитора системы комплемента, а также с рецидивирующими идиопати-ческими АО. Триггерами могут служить эмоциональное перенапряжение, хирургические манипуляции в области головы или шеи, применение ряда ЛС (нестероидные противовоспалительные средства, фибринолитики) . По нашим данным, среди пациентов реанимационного и аллергологического отделений Витебской областной клинической больницы, госпитализированных с изолированным АО в 2012 г., доля ИАПФ-индуцированных АО составила 44,8% (95%ДИ 34,4-55,3%). Из них жизнеугрожающая локализация отека (гортань, язык, мягкое нёбо) отмечена в

Рисунок

I Схема метаболизма брадикинина (адаптирован из )

П р и м е ч а н и е : B1R — рецепторы брадикинина В1, B2R — рецепторы брадикинина В2, АПФ — ангиотензинпревращающий фермент, АРР — аминопептидаза Р

^н! Проблемные статьи и обзоры

51% случаев, у 8% пациентов триггерным фактором служил прием алкоголя.

Патогенез АО. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) — это неспецифическая пептидаза, которая принимает участие в метаболизме многих небольших пептидов. Развитие АО связывают с влиянием ИАПФ на кининовую систему. Фармакологическое действие ИАПФ основано на конкурентном блокировании АПФ, который превращает неактивный октапептид ангио-тензин I в ангиотензин II, а также является кининазой II, участвующей в инактивации брадикинина (БК). При применении ИАПФ блокируется разрушение БК, что приводит к увеличению высвобождения вазодилати-рующих простагландинов и оксида азота . Брадикинин представляет собой нона-пептид семейства кининов, который отщепляется от высокомолекулярного кининоге-на под действием калликреина плазмы. Его биологический эффект реализуется через активацию специфических рецепторов В2, находящихся в мембранах эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Инактивация БК плазмы осуществляется преимущественно путем ферментативного распада под действием двух металлопептидаз: кининазы I (карбоксипептидаза N1) и кининазы II (АПФ). Также деградации БК могут способствовать такие ферменты, как аминопептидаза Рней-тральная эндопептидаза, дипептидил пепти-даза IV и аминопептидаза N . Накопление БК приводит к выраженной вазодилатации, повышению проницаемости сосудов и развитию локального отека (рисунок).

Считается, что БК играет ведущую роль в патогенезе ИАПФ-индуцированного АО, однако существуют и другие механизмы его развития. Это подтверждается данными о возможности возникновения АО при применении блокаторов рецепторов ангио-тензина II, которые не влияют на кининовую систему . Предполагается, что в развитии АО может играть роль такой нейро-медиатор, как субстанция Р, в инактивации которого принимают участие дипептидил пептидаза IV и аминопептидаза Р . Установлены варианты генов, кодирующих ами-нопептидазу Р. Генетически обусловленное снижение активности аминопептидазы Р может быть связано с повышением риска развития ИАПФ-индуцированного АО . Таким образом, АО при применении ИАПФ является следствием их фармакологического действия, которое, возможно, становится избыточным у лиц с генетически повышенной чувствительностью и не относится к аллергическим (т.е. иммунологиче-ски опосредованным) реакциям.

Клиническая картина. АО представляет собой локализованный транзи-

торный остро возникающий отек кожи, подкожной клетчатки или слизистых оболочек. Как правило, ИАПФ-индуцирован-ные АО не сопровождаются крапивницей и чаще всего захватывают область губ, языка, шеи, глотки, гортани. Отек разрешается через 24-48 ч. после отмены лечения и возобновляется при повторном приеме ИАПФ. Обычно данное осложнение проявляется умеренной симптоматикой, однако в редких случаях возможно развитие отека гортани, ларингоспазма, обструкции дыхательных путей, что может привести к летальному исходу . К редкой локализации АО относят тонкий кишечник. Отек кишечника может развиваться как в сочетании с отеком лица и ротовой полости, так и в виде изолированного абдоминального АО. Dobbels е а1. описывают 7 пациентов с острой абдоминальной болью, ассоциированной с приемом ИАПФ.

Диагностика и дифференциальная диагностика. Диагноз ИАПФ-индуциро-ванного АО устанавливается на основании анамнеза и клинической картины. Подтверждением диагноза является возобновление симптомов при повторном приеме ИАПФ и наличие нормальных уровней показателей системы комплемента. Диагностика абдоминального АО проводится с помощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследования или в момент хирургического вмешательства. Дифференциальный диагноз проводится с другими видами так называемых «бра-дикининовых» АО (также связанных с на-

коплением БК). К ним относятся наследственные и приобретенные АО ^84.1, МКБ-10) с пониженным или нормальным уровнем С1-ингибитора системы комплемента, клинические проявления которых неразличимы. Наследственные АО развиваются вследствие дефицита (I тип) или функциональной недостаточности (II тип) С1-ингибитора. Для них характерны следующие признаки: повторные эпизоды отеков без крапивницы; нередко наличие краевой эритемы; развитие в течение нескольких часов и сохранение до нескольких суток; связь отеков с механическим воздействием (ударом, давлением, травмой), физическим или эмоциональным напряжением, переохлаждением, инфекционными заболеваниями; начало в детстве или молодом возрасте; ухудшение в период полового созревания; семейная история отеков; неэффективность антигистаминных средств и кортикосте-роидов. Наследственный АО III типа, связанный с мутациями фактора XII, чаще встречается у женщин, его особенностью является зависимость симптомов от высокого уровня эстрогенов (обострения во время беременности, при применении пероральных контрацептивов, терапии эстрогенами), локализация отека в области лица, языка, конечностей, более длительные безрецидивные интервалы, чем при I и II типах. Приобретенные АО в результате образования аутоантител к С1-ингибитору (заболевания соединительной ткани, онкопатология, заболевания печени) или дефицита С1-ингибитора

№6^ 2014

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

Проблемные статьи и обзоры |мн

у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями клинически аналогичны наследственным, но возникают в среднем или более старшем возрасте, без семейного анамнеза. Для исключения АО, связанных с патологией системы комплемента, необходимо исследовать уровни С4-компонента системы комплемента, определить уровень и функциональную активность С1-ингибитора, наличие антител к С1-ингибитору и определить ^-компонент (в настоящее время возможно только в нескольких специализированных лабораториях Республики Беларусь) .

Дифференциальный диагноз также необходим с аллергическими и псевдоаллергическими АО, вызванными высвобождением вазоактивных медиаторов из тучных клеток. Аллергические (1дЕзависимые) АО возникают при воздействии пищевых, инсектных, лекарственных, реже пыльцевых и бытовых аллергенов. Аллергический АО в 50% случаев сопровождается крапивницей (редко — признаками анафилаксии), зудом; продолжительность отека составляет 24-48 часов; реагирует на антиги-стаминные средства и кортикостероиды. У лиц с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, гепато-билиарной системы, с нейроэндокринными и обменными нарушениями, а также при применении ряда ЛС (нестероидных противовоспалительных средств, опиоидов, миорелак-сантов, рентгенконтрастных средств) возможно развитие псевдоаллергических АО, связанных с неспецифической де-грануляцией тучных клеток, активацией системы комплемента и лейкотриенов. Идиопатические АО иногда сопровождаются крапивницей, могут сохраняться до 48 часов, повторяться ежедневно; эффективны антигистаминные средства или кортикостероиды. Дифференциальный диагноз проводится с другими заболеваниями, сопровождающимися отеком кожи и подкожной клетчатки: гипотиреозом, синдромом верхней полой вены, синдромом Мелькерсона — Розенталя, целлюлитом лица, острым контактным дерматитом, фотодерматитом, уртикар-ным васкулитом, дерматомиозитом, дис-коидной красной волчанкой .

Лечение и профилактика АО. При подозрении на ИАПФ-индуцированный АО эта группа ЛС должна быть немедленно отменена. Пациенты с локализацией отека в области лица, шеи, языка, гортани, учитывая возможность прогрессирования отека с развитием острой дыхательной недостаточности, нуждаются в экстренной госпитализации. Пациенты с призна-

ками обструкции верхних дыхательных путей, такими как отек языка, стридор, слюнотечение, участие в дыхании вспомогательных мышц, подлежат лечению в отделении реанимации и интенсивной терапии. Неотложная помощь при отеке гортани заключается в обеспечении проходимости дыхательных путей и при необходимости — в проведении интубации или трахеостомии, а при ее невозможности — коникотомии (рассечении щитовидно-перстневидной мембраны между щитовидным и перстневидным хрящами гортани). Лекарственная терапия включает введение раствора адреналина (эпи-нефрина) 0,18-0,5-1 мл внутримышечно или внутривенно в 20 мл 0,9% натрия хлорида (при необходимости повторить), преднизолона 90-120 мг и более внутривенно, раствора хлоропирамина 2% 1-2 мл или клемастина 1% 1-2 мл внутривенно или внутримышечно, фуросеми-да 40-80 мг внутривенно, сальбутамола 2,5 мг ингаляционно через небулайзер. В случае нестабильной гемодинамики проводится инфузионная терапия . Однако учитывая патогенез ИАПФ-ин-дуцированного АО, стандартная терапия может быть неэффективна. В этом случае следует использовать ЛС, рекомендованные для лечения наследственных АО: свежезамороженная плазма, ингибиторы фибринолиза (е-аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) . С целью инактивации действия БК предложена новая группа ЛС — блока-торы рецепторов БК (икатибант) . Описано эффективное применение концентрата с1-ингибитора при ИАПФ-инду-цированном АО . Последние два ЛС в Беларуси не зарегистрированы.

В заключение следует отметить, что, учитывая доказанные преимущества ИАПФ в терапии многих сердечно-сосудистых заболеваний, данный класс ЛС продолжает широко использоваться в клинической практике. Трудности диагностики ИАПФ-индуцированных АО связаны в первую очередь с риском их развития в любые сроки лечения и недостаточной информированностью врачей о возможности такого нежелательного эффекта. Дифференцированный подход к назначению ИАПФ, учитывающий наличие аллергических и псевдоаллергических реакций в анамнезе, сопутствующих заболеваний, целенаправленный сбор анамнеза относительно приема ИАПФ у всех пациентов с АО, обучение пациентов, перенесших острый АО, позволит предотвратить возникновение повторных эпизодов отека, в том числе опасных для жизни.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Аллергология и иммунология: национальное руководство / Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 656 с.

2. Вдовиченко В.П. // Мед. новости. — 2010. — №3. -С.96-105.

3. ГорячкинаЛ.А., Борзова Е.Ю. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2004. — № 3. — С. 8-13.

4. Заключение экспертов европейского общества кардиологов по применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при сердечно-сосудистых заболеваниях / J.Lopez-Sendon, K.Swedberg, J.McMurray et al. // Рац. фармакотерапия в кардиологии. — 2005. — №1. — С.49-68.

5. КатцунгБ.Г. Базисная и клиническая фармакология. — 2-е изд. Том 1. — СПб.: Бином, 2007. — 648 с.

6. Клинические протоколы диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями в ам-булаторно-поликлинических и стационарных условиях. Приложение к Приказу Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 19.05.2005 №274. — . Режим доступа: http:// minzdrav.gov.by/ru/static/spavochno-infirm/protololy_ lechenia/protokoly_2005.

7. Клинический протокол оказания скорой (неотложной) медицинской помощи взрослому населению. Приложение к Приказу Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 30.09.2010 №1030. — . Режим доступа: http:// minzdrav.gov.by/ru/static/spavochno-infirm/protololy_ lechenia/protokoly_2010

8. Крапивница и ангиоотек: рекомендации для практикующих врачей. Российский национальный согласительный документ. — М.: Фармус Принт Медиа,

2007. — 127 с.

9. Орлов В.А., Гиляревский С.Р., Урусбиева Д.М. и др. // Рос. кардиол. журн. — 2005. — №3. — С.79-91.

10. BanerjiA, Clark S, Blanda M. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2008. — Vol.100. — P.327-332.

11. Bas M, Greve J, Stetter K. et al. // Ann. Emerg. Med. — 2010. — Vol.56. — P.278-282.

12. Bernstein J.A., Moellman J. // Int. J. Emergenc. Medicine. — 2012. — Vol.5. — P.39.

13. Byrd J.B., Touzin K, Sile S. et al. // Hypertension. —

2008. — Vol.51. — P.141-147.

14. Caballero T, Baeza M.L, Cabanas R. et al. // J. Investig. Allergol. Clin Immunol. — 2011. — Vol.21, N5. -P.333-347.

15. Caballero T, Baeza ML, Cabanas R. et al. // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. — 2011. — Vol. 21, N 6. — P. 422-441.

16. Cicardi M, Zingale L.C., BergamaschiniL. et al. // Arch. Intern. Med. — 2004. — Vol. 164. — P. 910-913.

17. Dobbeis P., Van Overbeke L, Vanbeckevoort D. et al. // Acta Gastroenterol. Belg. — 2009. — Vol. 72. -P. 455-457.

18. Duan Q.L., Nikpoor B, Dube M.P. et al. // Am. J. Hum. Genet. — 2005. — Vol.77. — P.617-626.

19. Gompels M.M., Lock R.J., Abinun M. et al. // Clin. Exp. Immunol. — 2005. — Vol.139, N3. — P.379-394.

20. Haymore B.R., Yoon J, Mikita C.P. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2008. — Vol.101. — P.495-499.

21. IsraiiiZ.H., Hail W.D. // Ann. Intern. Med. — 1992. -Vol.117, N3. — P.234-242.

22. Kaplan A.P., Greaves M.W. // J. Am. Acad. Dermatol. — 2005. — Vol.53, N3. — P.373-388.

23. Kostis J.B., Kim H.J., Rusnak J. et al. // Arch. Intern. Med. — 2005. — Vol.165, N14. — P.1637-164.

24. Leslie Ajayi A.A., Adigun A.Q. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2000. — Vol.50, N1. — P.81-82.

25. Mahoney E.J., Devaiah A.K. // Otolaryngol. Head Neck Surg. — 2008. — Vol.139. — P.105-108.

26. Nielsen E.W., Gramstad S. // Acta Anaesthesiol. Scand. — 2006. — Vol.50. — P.120-122.

27. Pigman EC, Scott J.L. // Am. J. Emerg. Med. -1993. — Vol.11, N4. — P.350-354.

28. Schmidt P.W., Hirschl M.M., Trautinger F// J. Am. Acad. Dermatol. — 2010. — Vol.63. — P.913-914.

29. Toh S., Reichman M.E., Houstoun M. et al. // Arch. Intern. Med. — 2012. — Vol.172, N20. — P.1582-1589.

Поступила 07.04.2014 г.

Docendo discimus. И возле вас душою молодею.Гете. Фауст.

Почему ингибиторы АПФ вызывают кашель и отек Квинке?отек квинке при длительном приеме ингибиторов апф

«Около 5—20% больных, принимающих ингибиторы АПФ, жалуются на упорный сухой кашель. Этот побочный эффект обычно не зависит от дозы, чаще возникает у женщин, обычно в срок от 1 нед. до 6 мес. после начала приема, и иногда требует отмены препарата. Причиной кашля может быть накопление в легких брадикинина, вещества Р или простагландинов» — так пишут об осложнениях связанных с применением ингибиторов АПФ авторы одного из самых авторитетных учебников по фармакологии под редакцией Нобелевского лауреата А. Г. Гилмана «Клиническая фармакология по Гудману и Гилману».

Говоря об брадикинине и ингибиторах АПФ, авторы приводят еще одни цифры связанные с более грозным осложнением, чем кашель — это отек Квинке:

«У 0,1—0,2% больных ингибиторы АПФ вызывают отек Квинке — состояние, характеризующееся быстрым отеком слизистой носа, глотки, голосовой щели, гортани, губ и языка. В тяжелых случаях развиваются обструкция дыхательных путей и дыхательные нарушения, которые могут закончиться смертью. Хотя механизм отека Квинке не известен, по-видимому, основную роль играют накопление брадикинина, образование аутоантител, подавление ингибитора С 1-эстеразы».

Мы видим, что одна из основных причин данных осложнений — это накопление брадикинина, так почему же он накапливается?

В статье будет обсуждена причина возникновения брадикининовых осложнений при использовании ингибиторов АПФ, возможности их устранения при помощи блокаторов (антагонистов) В-рецепторов брадикинина. Вкратце рассказано об эндопептидазах, киназах, кининах и прочих вазоактивных пептидах, и их влиянии на сосудистый тонус.

Ключевые слова: Ингибиторы АПФ, Брадикинин, семейство натрийуретических пептидов, G-белки связанные рецепторы, В-рецепторы, отек Квинке, Икатибант, Вазопептидазы

Вазоактивные пептидыБрадикинин

Брадикинин относится к группе кининов. Кинины — это активные сосудорасширяющие пептиды. Кратко и в самом общем виде синтез брадикинина можно представить следующей схемой:

Брадикинин получается из своего предшественника HMW-кининогена при помощи фермента Калликреина плазмы.

Инактивация брадикинина осуществляется ферментом Киназой II (которая является аналогом ангиотензин превращающего фермента), находящейся в плазме крови и эндотелиальных сосудах, путем отщепления двух аминокислот с С-конца брадикинина (см. схему ниже, помним, что брадикинин, являющийся пептидом, имеет два конца по свободным группам: NH2 и COOH).

Реализует свои эффекты брадикинин через воздействие на специальные брадикининовые рецепторы, которых выделяют два подтипа: В1 и В2 (не путать с В-адренорецепторами).

В1-рецепторы имеют «очень ограниченное распространение в тканях млекопитающих». Отвечают они за воспалительные реакции и длительные реакции кининов, например синтез коллагенов и деление клеток . Сопряжены с G-белком.

В2-рецепторы относятся к рецепторам сопряженным с G-белком. Брадикинин тропен к обоим рецепторам, но больше к В2. На этом заострим внимание (на связи с G-белками и тропности брадикинина) и далее поговорим немного о другом.

Мы говорили, что Киназа II, это ангиотензин превращающий фермент (АПФ) и теперь нам кажется, что вы уже понимаете: почему при использовании ингибиторов АПФ у ряда людей возникают проблемы связанные с брадикинином? Нет? тогда продолжим изучать тему. Описывать роль АПФ в патологии гипертонической болезни (артериальной гипертензии) мы не будем, так как это хорошо объяснено в любом учебнике по фармакологии. Мы просто примем, что при участии АПФ образуется сильный вазоконстриктор Ангиотензин II, тогда как при «выключении» (ингибировании) АПФ этого констриктора не образуется и тогда можно будет принять одну схему, как бы считая АПФ вазоконстриктором, но лишь как бы (!), так как данный фермент сам по себе не влияет на тонус сосудов, а лишь способствует образованию самих вазоконстрикторов (смотрите рассуждения выше и читайте внимательно учебники), но повторимся: мы принимаем эту условность лишь для лучшего понимания процессов происходящих в организме человека. Приняли. В очередной раз оставим в стороне эти рассуждения и перейдем к другим.

Брадикинин и G-белок связанные рецепторыОх, уж эти ГТФ-связанные рецепторы или G-белок связанные рецепторы (англ. G-protein-coupled receptors, GPCRs), подробно о них поговорим в отдельной статье. А пока скажем почему «ох, уж»: потому, что в 2012 г. за них дали Нобелевскую премию.

Пока же поясним следующее, брадикинин сильный вазодилататор.

К группе вазодилататоров пептидной природы относятся и натрийуретические пептиды:

ANP – предсердный натрийуретический пептид

BNP – мозговой натрийуретический пептид
CNP — натрийуретический пептид типа С

В целом, структуры этих пептидов сходны, ANP и BNP синтезируются в сердце (и не только), мозговой пептид назван так, ибо исторически он был выделен из свиного мозга. CNP преимущественно находиться в ЦНС. Выделяются пептиды (ANP и BNP) при увеличении объема жидкости, возможно из-за растяжения предсердий.

Эффекты данных пептидов:

1. снижение АД (в том числе может ингибировать сосудосуживающие действие ангиотензина II), вазодилатация, снижение объема крови.
2. выделение Na+ с мочой (натрийуретический)
3. диуретический

Обнаружены специальные рецепторы к этим пептидам, так называемые ANP-рецепторы, которых выделяют несколько подвидов:

ANPА-рецептор (или NPR1) – лиганды ANP и BNP, рецептор связан с гуанилатциклазой (ГЦ) (см. ниже)

ANPВ-рецептор (или NPR2) – лиганд CNP, рецептор связан с ГЦ
ANPС-рецептор (или NPR3) – лиганд нам не известен, рецептор не связан с ГЦ

Стоит отметить, что свои эффекты на сосуды, они проявляют так же, как и брадикинин, то есть через пресловутые G-белки. Пока опустив механизмы, связанные с работой G-белков и вторичными посредниками, укажем, что итог взаимодействия брадикинина с В-рецептором, как и натрийуретических пептидов со своими рецепторами (ANP-рецепторы) один — это активация ГЦ, производящей цГМФ, что в свою очередь снижает количество ионов Са2+ в цитоплазме гладкомышечных элементов стенки сосуда, и приводит к их расслаблению и вазодилатации сосуда. О путях активации гуанилатциклазы мы поговорим в другой статье. Пока остановимся на этом и посмотрим на очень упрощенную схему активации ГЦ (не разделяя ее на цитоплазматическую и мембранную, об этом в другой раз, пока нам надо схватить суть процесса):

Иактивация натрийуретических пептидов происходит очень быстро, их разрушает нейтральная эндопептидаза NEP 24.11, которая находиться в почках, печени, легких.

Теперь обсудив это, давайте зарисуем общую схему:

Итак, становиться ясно, что АПФ разрушает брадикинин, тогда как ингибирование АПФ приведет к увеличению брадикинина, ведь часть его не будет разрушена, что и может вызвать те осложнения, о которых мы сказали вначале статьи: кашель и отек Квинке.

Как же можно решить эту проблему с кашлем и ангионевротическим отеком (отеком Квинке)?

Отказаться от приема ингибиторов АПФ? Нет, это очень радикально, хотя?… Может попробовать поискать что-то другое? Давайте поищем. Например, давать ингибитор АПФ и при возникновении отека назначать антигистаминные препараты вместе с глюкокортикостероидами (ГКС)? Так и делают, но отек — отеку рознь и такая терапия чревата смертью больного, так как ГСК действуют в среднем только через 3 часа (об этом подробнее как-нибудь в другой раз), а антигистаминные не всегда помогают, тем более, что мы сказали, что брадикинин действует на В-рецепторы, а не на Н-рецепторы к гистамину. Что же делать? Отменять ингибиторы АПФ, чтобы не рисковать жизнью больного? Пока так и делают, но это только пока…

Обсуждая эту проблему с брадикинином и АПФ на занятии со студентами, один из пытливых юных умов, а вернее одна студентка высказала предположение: «Может можно блокировать рецепторы к брадикинину и тогда смело назначать ингибиторы АПФ», — ну, что ж, давайте попробуем так.

Это статья из «The New England Journal of Medicine» одного из самых авторитетных журналов по медицине, что же предлагают авторы при отеке Квинке, в связи с назначением ингибиторов АПФ?

Они предлагают с одной стороны антигистаминные средства и ГКС, а с другой Икатибант.

А что же это за лекарство — Икатибант?

А это как раз селективный блокатор (антагонист) В2-рецептора второго поколения.

В настоящее время уже разработаны антагонисты В2-рецепторов третьего поколения, которые в отличие от икатибант можно принимать перорально. Пока они имеют только кодовые названия и еще не продаются как лекарства: FR 173657, FR 172357, NPC 18884, но уже сейчас видно, что их изучение открывает пути решение данной задачи, экспериментальные же данные говорят о том, что применение блокаторов уже подавляет брадикинин вызванный бронхоспазм у морских свинок, каррагениновый отек лапок у крыс, капсаицин вызванную боль у мышей (ведь брадикинин ответственен и за болевую чувствительность) .

В общем, перспективы есть, как и пути решения задачи.

_____________________________
Мы надеемся, что юные пытливые умы, прочитав нашу статью, заинтересуются и может, преобразуют эти решения, предложенные здесь, найдут новые, доведут все это до конкретных препаратов, и таким образом принесут пользу человечеству.
_____________________________

Литература:

1. Базисная и клиническая фармакология — Б. Г. Катцунг. Том 1. М.:Бином, — 2007 г.
2. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, А.Г. Гилман. Том 2. М.: Практика, — 2006 г.
3. Basic & Clinical Pharmacology. Twelfth Edition. Edited by Bertram G. Katzung, MD, PhD, 2012 by The McGraw-Hill Companies, Inc.
4. Murat Baş, et al. A Randomized Trial of Icatibant in ACE-Inhibitor–Induced Angioedema // N Engl J Med 2015; 372:418-425, January 29, 2015.

_____________________________

Дополнение из «Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of THERAPEUTICS, twelfth edition«, editor Laurence L. Brunton, PhD, 2012. The McGraw-Hill Companies, Inc.

Для цитирования: Дидковский Н.А., Зенохов С.А. Ангионевротический отек: принципы диагностики и терапии // РМЖ. 2004. №18. С. 1067

Ангионевротический отек (АО) – локальный отек дермы, подкожной клетчатки и слизистых, возникающий вследствие многих причин и реализующийся различными механизмами. Этиологические причины и механизмы развития АО могут быть самыми различными, поэтому целесообразно в названии указывать механизм развития отека. Квинке первым описал в 1882 г. наследственный ангионевротический отек, патогенез которого (связь с дефектом системы комплемента) был определен только в 1963 году. Ввиду преобладания случаев развития отека аллергической природы обычно под термином ангионевротический отек подразумевают именно аллергический ангионевротический отек, которому можно дать еще одно определение – гигантская крапивница. При установлении комплементзависимого механизма развития АО сейчас предпочитают пользоваться термином наследственный ангионевротический отек (НАО). В 1972 г. описана еще одна разновидность отека, определяемая как «приобретенный ангионевротический отек», связанный с различными лимфопролиферативными и аутоиммунными заболеваниями, нарушающими работу системы комплемента (СК). Возникновение АО отека хотя бы раз в жизни отмечают до 10% населения. В половине всех случаев АО отмечается сочетание с крапивницей, которую можно определить, как ограниченный участок отека и гиперемии дермы с неровными границами, возможным слиянием и образованием волдырей. Лишь в 20% случаев отмечается четко изолированный АО. Классификация I . Аллергический АО (гигантская крапивница). II . Псевдоаллергический отек (неспецифическая гистаминолиберация). III . Комплементзависимые отеки. 1. Наследственный АО (НАО): a) НАО с количественным недостатком С1–ингибитора (НАО – I типа); b) НАО с функциональным недостатком С1–ингибитора (НАО – II типа). 2. Приобретенный АО a) иммунокомплексный (ПАО – I типа); b) аутоиммунный (ПАО – II типа); c) при введении препаратов, активирующих СК. IV . Идиопатический АО. I . Наиболее часто в повседневной клинической практике встречается аллергический АО . До 80% причин АО – развитие аллергической реакции I типа – реагиновый (IgE – зависимый тип), при котором происходит выброс медиаторов (преимущественно гистамина,а также простагландинов, лейкотриенов, брадикинина, фактора активации тромбоцитов и других) из тучных клеток и базофилов при взаимодействии аллергена и расположенного на этих клетках IgE. Медиаторы вызывают вазодилатацию, повышение сосудистой проницаемости и клеточную инфильтрацию, что клинически и проявляется отеком ткани. К развитию аллергического АО могут приводить различные факторы: – лекарства (антибиотики, сульфаниламиды, витамины группы В, плазма, иммуноглобулины); – пищевые продукты (рыба, ракообразные, молоко, яйца, орехи, бобовые, томаты, цитрусовые, косточковые, клубника, шоколад, сыр); – некоторые биологически активные добавки («китайский чай», средства народной медицины, содержащие высокоаллергенные продукты животного и растительного происхождения); – яд жалящих насекомых (пчелы, осы, шершни); – латекс (перчатки, презервативы, резиновые мочевые катетеры, интубационные трубки, внутривенные катетеры); – эпидермальные аллергены – слюна, перхоть кошек, собак, других теплокровных; – косметические средства. Для аллергических отеков характерны: четкая связь воздействия аллергена и развития реакции, острое начало – обычно реакция развивается через 15–30 минут после контакта с аллергеном, быстрое развитие отека, сочетание с крапивницей. Отек характерного вида – обычно это плотный, асимметричный, безболезненный отек, может быть бледно–розового цвета и не отличаться от неизмененной кожи. Локализуется преимущественно в местах с хорошо развитой подкожно–жировой клетчаткой (на лице это чаще всего губы, веки, в ротовой полости – мягкое небо, язык, миндалины). Вовлечение слизистой дыхательной системы (отек гортани, трахеи, бронхов) особенно опасно из–за угрозы развития асфиксии. У больных возникает чувство тяжести, напряжения, першения в горле. Ранним симптомом отека гортани является охриплость голоса, далее возникают нарушения глотания и затруднение дыхания. Возможно развитие АО как начала генерализованной анафилактической реакции – анафилактического шока, которая проявляется генерализованным зудом, крапивницей, слезотечением, чиханием, бронхоспазмом, отеком языка, гортани, глотки, охриплостью, гиперсекрецией слизи в бронхах, тошнотой, рвотой, схваткообразной болью в животе, поносом, тахикардией, артериальной гипотонией, нарушением сердечного ритма, развитием острой сердечно–сосудистой недостаточности, судорог, остановки дыхания, комы. При этом смерть наступает от отека гортани и нарушения сердечного ритма. II . Клинические проявления псевдоаллергического отека во многом сходны с аллергическим, однако выделение медиаторов аллергии происходит неиммунным путем. При таком механизме развития отека важную роль играют пищевые продукты и медикаменты, изменяющие метаболизм медиаторов, образование избытка лейкотриенов, брадикинина, дисбактериоз, а именно: – миорелаксанты (тиопентал, тубокурарин), опиаты, антибиотики, рентгеноконтрастные вещества, местные анестетики, плазмозаменители, плазма, альбумин, протамин непосредственно воздействуют на тучные клетки, повышают уровень гистамина в крови; – рыба, сыр, копчености, вино, пиво, шоколад, орехи, ягоды (клубника, малина), цитрусовые содержат большое количество гистамина в своем составе; – НПВП, пищевые добавки тартразин, салицилаты, сульфиты, нитраты приводят к образованию избытка лейкотриенов D4, C4, E4, обладающих значительной сосудорасширяющей и хемотаксической активностью; – прием ингибиторов АПФ является довольно частой причиной развития АО (от 4 до 8% всех АО) за счет накопления брадикинина, увеличивающего сосудистую проницаемость . Отмечено, что 0,1–0,7% всех пациентов, принимавших иАПФ, имели эпизод АО . Развитие отека возможно как через несколько дней, так и лет после начала приема препаратов. Часто при приеме иАПФ АО развивается у людей, имевших в анамнезе АО любого другого генеза. Отмечено, что при одновременном приеме иАПФ и антибиотиков, местных анестетиков повышается риск возникновения АО; – при дисбактериозе кишечника отмечается повышение концентрации в крови гистамина и других биологически активных аминов как вследствие их повышенного образования, так и за счет резко увеличивающейся проницаемости воспаленной кишечной стенки . III . Среди комплементзависимых причин АО выделяют: 1. Довольно редкий наследственный ангионевротический отек – наследственный дефект системы комплемента (СК), при котором нарушается продукция С1–ингибитора (уровень его снижен или он функционально малоактивен), ограничивающего активацию системы комплемента (СК) по классическому пути. В норме активация СК, возникающая при присоединении иммунного комплекса с C1q компонентом СК, самоограничивается регуляторным белком – С1–ингибитором. При НАО не ограничена продукция компонентов активации СК (С4а, С2b, C3a, C5a – анафилотоксины), обладающих высокой хемотаксической, кининогенной, сосудорасширяющей активностью. С1–ингибитор в нормальных условиях также ограничивает активацию свертывающей системы крови (взаимодействует с плазмином, фактором Хагемана, кининогеном, калликреином). Отмена супрессивного влияния приводит к накоплению большого количества кининов, в частности, брадикинина. Накапливаясь в избыточном количестве, кинины приводят к расширению, повышению проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, интерстициальному отеку, набуханию коллагеновых волокон, сглаживанию сосочков дермы, что клинически проявляется отеком. Для НАОхарактерно появление рецидивирующих плотных, не зудящих асимметричных отеков после травм (даже минимальных), экстракции зубов, психического или физического перенапряжения, переохлаждения. Часто приступ НАО возникает во время респираторных или иных инфекций, менструации. При НАО крапивницы нет. Возможно возникновение кольцевидной эритемы за несколько часов до появления отека. Отек очень плотный, при надавливании не образуется ямки, сопровождается чувством распирания, жжения. Отек развивается в течение нескольких часов, может оставаться до 2–х суток. Участки отека четко отграничены от здоровой кожи. Обычно фиксированной локализации. При НАО часто вовлекаются слизистые. До 25% больных НАО погибают от отека гортани. При вовлечении слизистой пищевода отмечается дисфагия, слизистой желудка – тошнота, рвота, слизистой кишечника – боли в животе, клиника кишечной непроходимости. Вовлечение в отек ЖКТ обычно проявляется клиникой острого живота. При отеке слизистой мочевого пузыря возникает дизурия, анурия. Также возможно вовлечение в отек мозговых оболочек, слизистой внутреннего уха, что проявляется тошнотой, рвотой, головокружением, появлением менингеальных симптомов. Наследственный дефект данной патологии идентифицирован. Выявлены 2 типа НАО. При первом, наследуемом аутосомно–доминантно с неполной пенентрантностью, уровень С1–ингибитора снижен (ниже 30% от нормы – 180 мг/л). Первый тип составляет примерно 85% НАО. У больных – гетерозигот НАО I типа экспрессия информационной РНК с дефектного гена отсутствует, нормальный аллельный ген обеспечивает синтез С1–ингибитора на низком уровне. Гомозиготы не выживают. Вследствие повышенного расхода снижены также С2, С4 компоненты. Во время приступа они не определяются вовсе. При II типе отмечается функциональная неполноценность и быстрый распад дефектно синтезируемого белка С1–ингибитора. При этом его уровень может быть высоким, С2 и С4 компоненты также снижены. 2. Псевдонаследственный ангионевротический отек (приобретенный ангионевротический отек) наблюдается при аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваниях, опухолях желудка, кишечника, легких, печени, матки, яичников . Связан с образованием иммунных комплексов при лимфопролиферации, которые в избыточном количестве активируют СК, приводя к выработке большого количества анафилотоксинов (ПАО I типа). Семейный анамнез у таких пациентов отрицательный. Иногда такой ангионевротический отек является первым клиническим проявлением лейкоза. Отмечены случаи развития злокачественных лимфопролиферативных заболеваний через 7 лет после развития первых атак приобретенного АО. Характеризуется снижением уровней C1q, С2, С4 компонентов, С1–ингибитора. При II типе приобретенного отека обнаруживаются аутоантитела к С1–ингибитору, блокирующие его функцию . Характерно также снижение уровней C1q, С2, С4 компонентов, однако С1–ингибитор количественно не снижен. Клинические проявления приобретенного АО такие же, как и при НАО. При обследовании больных необходимо исключение опухолевого процесса, в том числе лимфопролиферативных заболеваний, выявление аутоантител к различным органам и тканям . 3. Отмечена возможность развития ангионевротического отека при введении некоторых лекарственных средств (декстраны и рентгеноконтрастные вещества). Они вызывают активацию системы комплемента альтернативным путем. Диагностика В диагностике АО аллергического генеза важное место занимает специфическая аллергодиагностика , направленная на выявление причинного аллергена. Используют данные аллергологического анамнеза, кожного тестирования, провокационных проб, лабораторное тестирование. При изучении анамнеза заболевания выясняют связь развития отеков с приемом пищевых продуктов и добавок, лекарств, укусами насекомых, воздействием латекса, использованием определенных косметических средств, а также контактами с животными. Подтверждающималлергический характер заболевания является выявление атопических заболеваний у больного и его кровных родственников – аллергического риноконъюнктивита, атопической бронхиальной астмы, атопического дерматита. Для выявления виновного пищевого аллергена используют анализ пищевого дневника, в котором пациент указывает все съеденные продукты, характер их обработки, количество, время и характер развития аллергических симптомов (крапивница, ангионевротический отек, обострение атопического дерматита, бронхиальной астмы и аллергического ринита, оральная аллергия, гастроинтестинальная диспепсия), эффективность принимаемых для купирования аллергии средств. Обычно удается установить или предположить значимый аллерген или группу аллергенов, выявить перекрестно реагирующие аллергены. Выявленный аллерген исключается из диеты больного, что улучшает течение атопических заболеваний. Эффективность элиминационной диеты подтверждает этиологическую значимость исключенных пищевых аллергенов. Возможно проведение провокационного теста, когда на фоне строгой элиминационной диеты вводится предположительно значимый аллерген. Обострение заболевания указывает на роль вводимого аллергена. Провокационные пробы противопоказаны, если ангионевротический отек развился в составе общей генерализованной реакции – анафилактического шока. Для лекарственной аллергии характерно развитие аллергической реакции на второе и последующее введение препарата. Развитие реакции на второй неделе использования нового косметического средства характерно для аллергии на его компоненты. Аллергический характер АО подтверждается также положительными кожными пробами и повышенным уровнем специфических IgE. Дифференциальный диагноз Дифференциальный диагноз при ангионевротическом отеке необходимо проводить с наиболее распространенными в терапевтической практике отеками – сердечная недостаточность, нефротический синдром, гипотиреоз. АО обычно асимметричен, поэтому особенно важна дифференциальная диагностика со всеми другими состояниями, вызывающими локальный асимметричный отек ткани (рис. 1): – воспалительный отек, возникающий при фурункулезе, остром гландулярном хейлите, роже, целлюлите, тромбофлебите, лимфангиите, абсцессе, флегмоне. Эти состояния сопровождаются выраженными общими симптомами (токсический синдром и лихорадка). Из местных особенностей – гнойный процесс, резкая боль, гиперемия места поражения; – токсические отеки – укусы ядовитых змей, животных, насекомых – хорошо распознаются на основе анамнеза. Местно обычно заметен след от укуса; – мягкие лимфатические отеки (лимфедема) в начальной стадии первичной или вторичной слоновости характеризуются появлением, усилением при длительном стоянии, в жаркую погоду, уменьшаются в положении лежа; они тестоватой консистенции, при надавливании оставляют ямку, кожа не изменена, легко смещается. При развитии слоновости происходит уплотнение дистальных отделов конечности, утолщение кожи, она плохо смещается, ямка при надавливании не остается. В этой стадии важное значение имеет анамнез – длительное существование отека, постепенное нарастание его, выяснение возможных причин развития вторичной слоновости (перенесенный лимфангиит, лимфаденит, рецидивы рожи, пиодермии, ожоги, лучевая терапия, сдавление лимфатических сосудов рубцами); – лимфостаз в области губ приводит к развитию гранулематозного хейлита Мишера, при котором наряду с хроническим отеком губ отмечается увеличение языка, парез лицевого нерва; – при синдроме верхней полой вены возникают отек, цианоз лица, шеи, верхней половины туловища и рук, усиливающийся при наклоне вперед, телеангиоэктазии, носовые, пищеводные, трахеальные кровотечения, осиплость голоса, связанная с отеком голосовых связок; – после удаления у женщин молочной железы возможно развитие постмастэктомического отека руки, возникающего в результате лимфоблока и нарушения венозного оттока. Для уточнения механизма используют прямую и непрямую лимфографию, флебографию, функциональную флебоманометрию. На втором этапе дифференциального диагноза необходимо установить механизм и причину развития АО. Это важно для выбора патогенетического лечения. Особенности разных видов АО представлены в таблице 1. Лечение Лечение включает купирование неотложных состояний. Консервативная фармакотерапия проводится исходя из определенной формы АО. Тактика лечения, представленная в терапевтическом алгоритме (рис. 2), определяется возможным развитием при аллергическом АО отека гортани и анафилактического шока. При отеке гортани парентерально вводится адреналин, глюкокортикостероиды, антигистаминные средства. Местно проводятся ингаляции сосудосуживающих р–ров (0,1% адреналин, 5% эфедрин, нафазолин), ? –стимуляторы. При неэффективности консервативной терапиинеобходима срочная госпитализация в ЛОР–отделение, проведение интубации, трахеостомии, коникотомии. При анафилактическом шоке проводят следующие мероприятия: по возможности прекращают поступление в кровоток аллергена; обеспечивают проходимость дыхательных путей (воздуховод, интубация, трахеостомия, коникотомия), устраняют бронхоспазм (ингаляционные ? 2–адреностимуляторы – через небулайзер, теофиллин); при гипоксии проводят ингаляцию чистым кислородом, ИВЛ. Закрытый массаж сердца при остановке. Парентерально обязательно вводят прессорные амины (адреналин, норадреналин, допамин). Активно используют патогенетические средства – глюкокортикоиды, антигистаминные препараты, проводится инфузионная терапия. При отсутствии признаков генерализованой аллергической реакции и отека гортани проводят консервативную терапию. В лечении аллергического отека используются элиминационная терапия, фармакотерапия, образовательные программы. Элиминационная терапия предусматривает ограничение контакта больного с причиннозначимыми аллергенами. При развитии отека Квинке, связанного с лекарственной и пищевой аллергией, на 3–5 дней назначают лечебное голодание, прием внутрь энтеросорбентов, слабительное, очистительные клизмы, после чего индивидуально подбирается элиминационная диета, в которой полностью исключается из рациона «виновный» пищевой продукт, а также облигатные аллергены. Ограничивают прием НПВП, при всех видах отека запрещают прием ингибиторов АПФ. Для профилактики инсектной аллергии рекомендуют меры уменьшения риска контакта с насекомыми. Фармакотерапия аллергического отека включает использование антигистаминных препаратов , реже (при развитии анафилактических реакций и отека гортани) возникает необходимость в использовании адреналина, ГКС. Существуют антигистаминные препараты 3–х поколений. Препараты первого поколения с низкой селективностью к H1–рецептору и 4–12–часовой активностью – наиболее изученные, имеющие длительный стаж применения для купирования различных аллергических состояний. Обладают целым рядом нежелательных свойств: – требуют многократного приема; – оказывают седативное, холинолитическое, гипотензивное действие; – стимулируют аппетит, вызывают расстройства ЖКТ; – через 10–14 дней приема развивается тахифилаксия, требующая смены препарата. Преимуществом этого поколения Н1–блокаторов является наличие парентеральных форм для купирования острых аллергических реакций. Препараты второго поколения лишены недостатков первого поколения Н1–блокаторов: – не проникают через ГЭБ, вследствие чего отсутствует седативный и снотворный эффект; – обладают высокой селективностью к Н1–рецепторам, отсутствует холинолитическая и адренолитическая способность; – быстро и хорошо всасываются из желудка и кишечника, что обеспечивает быстрое начало действия – через 1/2–1 час после приема (за исключением астемизола); – отсутствует связь абсорбции препарата с приемом пищи (возможен прием в любое время); – обладают неконкурентным механизмом связью с рецептором, что обеспечивает прочную связь с ним и высокую продолжительность действия препарата – 18–24 часа. Требуют только однократного приема (за исключением акривастина); – отсутствует тахифилаксия, возможен длительный, более 6 мес. прием препарата. Однако некоторые препараты 2–го поколения (терфенадин и астемизол) обладают кардиотоксическим действием – вызывают удлинение интервала QT на ЭКГ, приводят к возникновению веретенообразной желудочковой тахикардии (синдром пируэта), фибрилляции желудочков. Это действие проявляется при передозировке препарата, угнетении его печеночного метаболизма – при циррозе печени, приеме противогрибковых препаратов – азолов (кетоконазола, итраконазола), антибиотиков – макролидов (эритромицин), грейпфрутового сока. В России терфенадин и астемизол уже не применяются. Н1–блокатором 2–го поколения с наиболее высокой противомедиаторной активностью является лоратадин, хорошо зарекомендовавший себя в практике лечения различных аллергических заболеваний, в том числе и аллергического АО. Применяется у взрослых и детей от 12 лет по 1 таб. в сутки. Эффект проявляется через 30 мин. после приема и сохраняется на протяжении 24 ч. Не обладает тропностью к H1–рецепторам ЦНС (отсутствует седативный эффект), не проявляет антихолинергических и антисеротониновых свойств. Не влияет на психомоторные функции, психические и умственные способности. Обладает слабым сродством к ? –адренергическим и мускариновым рецепторам и, как следствие, практически не вызывает седативного и антихолинэргического эффекта. Из побочных эффектов крайне редко могут появляться: головная боль, утомляемость, кашель, головокружение, тошнота, сердцебиение, повышение аппетита. Препараты третьего поколения – фексофенадин и дезлоратадин являются активными метаболитами препаратов второго поколения – соответственно терфенадина и лоратадина. Кроме высокой активности в блокаде H1–рецепторов, у этих препаратов описаны другие антимедиаторные свойства. Так, многочисленные исследования in vitro (главным образом на клетках человека) и in vivo показали, что, помимо антигистаминной активности, дезлоратадин (Эриус) оказывает противоаллергическое и противовоспалительное действие. В этих исследованиях установлено, что Эриус подавляет каскад различных реакций, которые лежат в основе развития аллергического воспаления, а именно выделение провоспалительных цитокинов, продукцию супероксидного аниона, адгезию и хемотаксис эозинофилов и др. Эриус не проникает через гематоэнцефалический барьер. При его применении в рекомендуемой дозе 5 мг частота сонливости не превышала таковую в группе плацебо. Также применение препарата не сопровождалось статистически или клинически значимыми изменениями со стороны сердечно–сосудистой системы. Дезлоратадин начинает определяться в плазме в течение 30 мин после приема, а его максимальная концентрация достигается в период от 2 до 6 часов. Период полувыведения составляет от 20 до 30 часов (в среднем 27 ч). В исследовании с однократным приемом дезлоратадина в дозе 7,5 мг пища (жирный высококалорийный завтрак) не оказывала влияния на его распределение. В клинических исследованиях характер и частота нежелательных эффектов при применении Эриусабыли в целом сопоставимы с таковыми при применении плацебо. Сведения об антигистаминных препаратах приведены в таблице 2. Образовательные программы для больных , перенесших аллергический АО, проводятся с целью обучения элиминационой терапии (установление для больного индивидуальной гипоаллергенной диеты, перекрестнореагирующих аллергенов, профилактика укусов насекомых, заполнение карточек, браслетов больных аллергией, в которых указаны возможные провоцирующие аллергены). Больного информируют о применяемых при АО лекарственных средствах, указывается на их преимущества и недостатки, подробно разбирается «план действий» в неотложных ситуациях, выдается противошоковый набор. При псевдоаллергическом АО первое место занимают антигистаминные препараты, также важна коррекция воспалительных заболеваний пищеварительного тракта и дисбактериоза – проводится соответствующая терапия. Для лечения острого приступа НАО используется свежезамороженная плазма (содержит С1–ингибитор), ? –АКК . Имеются данные об успешном применении за рубежом концентрата С1–ингибитора, транексамовой кислоты (аналог ? –АКК), апротинина (ингибитор протеаз). Основу лечения при НАО составляет профилактическое постоянное назначение андрогенных гормонов (даназол), усиливающих выработку С1–ингибитора. При противопоказаниях к назначению андрогенов используют ? –АКК per os . При приобретенном АО на первом месте стоит лечение состояний, вызвавших активацию комплемента. Если их не удалось установить или лечение не прерывало атак АО, используют андрогены (одни или в сочетании с глюкокортикостероидами).

Литература
1. Juerg Nussberger, Massimo Cugno, Marco Cicardi.
Bradykinin–Mediated Angioedema N Engl J Med
2002;347:621–622.
2. Brown NJ, Snowden M, Griffin MR. Recurrent
angiotensin–converting enzyme inhibitor–associated
angioedema. JAMA 1997;278:232–233
3. Низов А.А. Пищевая аллергия и хронические заболевания
толстой кишки: сравнительная клинико–иммунологическая и
функционально–структурная характеристика. Автореферат дис
… д.м.н., Рязань –2000
4. Корвякова Е.Р. Дисбиоз кишечника после бактериальных ин-
фекций и способы его коррекции. Автореферат дис…д.м.н.,
СПб–2000.
5. Svetomir N. Markovic, David J. Inwards, Evangelos A.
Frigas, Robert P. Phyliky. Acquired C1 Esterase Inhibitor
Deficiency, Ann Intern Med,2000, Vol.132, P.144–150
6. 15. Cicardi M, Bisiani G, Cugno M, Spaeth P, Agostoni
A. Autoimmune C1 inhibitor deficiency: report of eight
patients. Am J Med. 1993;95:169–75

Поделитесь статьей в социальных сетях

6 месяцев ago

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *