Средства применяемые для лечения наследственного ангионевротического отека

Содержание

Наследственный ангионевротический отёк (НАО) — редкое заболевание, связанное с количественной недостаточностью (тип НАО — 1) или недостаточной активностью (тип НАО — 2) C1-ингибитора (англ.)русск. системы комплемента человека, что приводит к неконтролируемым внутренним реакциям в крови и проявляется в виде отёков на теле. Чаще всего отеки возникают на руках, ногах, лице, в брюшной полости, а также в гортани.

Отек гортани часто затрудняет поступление воздуха в организм, что в свою очередь, может привести к удушью. Поэтому, в случае возникновения отека гортани, госпитализация обязательна. Отеки в брюшной полости сопровождаются острыми болями и сильной рвотой и также требуют госпитализации.

Патогенез

C1-ингибитор — высокогликозилированный белок сыворотки, синтезируемый в печени и угнетающий протеолитическую активность субкомпонентов Clr и Cls, предупреждая таким образом активацию С4 и С2 компонентов комплемента. Недостаточность C1-ингибитора приводит к неконтролируемой активации ранних компонентов комплемента. Причем в 15 % случаев концентрация С1-ингибитора остаётся в норме, а снижена только его функциональная активность. Определение причины дефицита имеет принципиальное значение для выбора метода лечения этого аутоиммунного заболевания.

Патогенез НАО сходен с патогенезом крапивницы и связан с дилатацией и повышением проницаемости сосудов (преимущественно венул) глубоких (в отличие от крапивницы) слоев дермы и подслизистого слоя, вызванной компонентами комплемента и кининами калликреин-брадикининовой цепи. Кроме того, эти вазоактивные пептиды вызывают спазм гладкой мускулатуры пищеварительного тракта и полых органов.

Типы НАО

Структура C1-ингибитора закодирована в 11-ой хромосоме, этот протеин является альфа-2-глобулином и вырабатывается преимущественно в гепатоцитах, хотя активированные моноциты, мегакариоциты, эндотелиальные клетки и фибробласты способны синтезировать его в небольших количествах. Существуют три типа НАО, фенотипически идентичные.

НАО 1-го типа

НАО 1-го типа (85 % случаев). Дефицит С1-ингибитора обусловлен нефункционирующим геном. Мутация заключается в разнообразных включениях или делециях одного или нескольких нуклеотидов в области гена, кодирующего С1-ингибитор. Мутация наследуется как аутосомно-доминантный, менделирующий признак, хотя приблизительно 25 % случаев НАО обусловлены спонтанной мутацией.

НАО 2-го типа

НАО 2-го типа (15 % случаев). У пациента вырабатывается нормальное или повышенное количество неправильно функционирующего С1-ингибитора. Обычная причина — точечная мутация в позиции Аргинин 444 локуса, который кодирует «реактивный центр» — активный связывающий/разделяющий участок молекулы. Не функционирующий С1-ингибитор не расходуется, что приводит к более высокой, чем в норме, концентрации в сыворотке крови.

НАО 3-го типа

НАО 3-го типа (распространённость неизвестна) — недавно описанное заболевание. Концентрация С1-ингибитора в плазме крови нормальная, механизм заболевания неизвестен и, вероятно, не связан с С1-ингибитором. До недавнего времени считалось, что этот тип НАО встречается только у женщин (характер родословных предполагает Х-сцепленный доминантный тип наследования), однако были выявлены семьи, в которых данный тип НАО был диагностирован и у мужчин.

Приобретенный ангионевротический отёк вследствие дефицита С1-ингибитора встречается у пожилых людей, часто ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями, наличием антител к С1-ингибитору или с хронической инфекцией.

История НАО

Начало истории наследственного ангиоотека положил немецкий врач-терапевт и хирург, автор большого числа открытий и новшеств в области медицины Иренеус Квинке.

1882 — Иренеус Квинке впервые описывает отёк Квинке.
1888 — У. Осиер (W. Osier) наблюдает и описывает наследственную форму отека Квинке. Отеки периодически появляются у 24-летней женщины. Осиер обращает внимание на семейную форму данного заболевания, так как подобные симптомы наблюдались у пяти предшедствующих поколений семьи пациентки. Отек впервые описывается, как Наследсвенный ангионевротический отек.
1917 — Становится известно об аутосомно-доминантном характере заболевания
1963 — Donaldson и Evans описали причину этого заболевания как биохимический дефект — отсутствие ингибитора С1 (C1INH deficiency).
1986 — Было установлено, что этот генный дефект связан с хромосомой 11.
1972 — Caldwell впервые описал взаимосвязь дефицита ингибитора С1-эстеразы с лимфопролиферативными заболеваниями (приобретённый ангиоотек)
1987 — Alsenz, Bork и Loos обнаружили IgG1-антитела к ингибитору С1-эстеразы (приобретённый ангиоотек).
2000 — описаны эстрогензависимые отеки.

Лечение наследственного ангионевротического отёка

Лечение во время острых приступов наследственного ангионевротического отёка

Лечение должно быть начато настолько рано, насколько это возможно!

  1. Концентрат C1-ингибитора.
    1. нативный С1-ингибитор (выделенный из плазмы): Berinert, Cinryze (у подростков и взрослых), Cetor;
    2. рекомбинантный С1-ингибитор (получаемый из молока генномодифицированных кроликов): Rhucin.
  2. Антагонисты рецептора к брадикинину: инкатибант.
  3. Только для взрослых. В педиатрии исследования продолжаются.
  4. Ингибитор калликреина: Kalbitor (Ecallantide)
  5. Свежезамороженная плазма, если нет возможности использовать препараты С1-ингибитора и другие современные лекарства.

Долгосрочная профилактика наследственного ангионевротического отёка

Долгосрочная профилактика требуется пациентам, если:

  • частота обострений НАО более, чем одно обострение в месяц;
  • когда-либо возникал отёк гортани;
  • когда-либо требовалась интубация трахеи или госпитализации в отделение реанимации/интенсивной терапии;
  • приступы НАО сопровождаются временной нетрудоспособностью или пропусками занятий более, чем 10 дней в год;
  • из-за приступов НАО наблюдается значительное снижение качества жизни;
  • у пациента существует какая-либо наркотическая зависимость;
  • контакт пациента с центрами здравоохранения ограничен;
  • у пациента происходит резкое развитие обострений НАО;
  • если неэффективна т. н. on-demand therapy (терапия по требованию).

Для долгосрочной профилактики эксперты Международного Консенсуса по лечению НАО (2010) рекомендуют следующие группы препаратов:

  1. Т. н. «облегчённые» андрогены: Станозолол, Даназол, Оксандролон.
    Эта группа препаратов достаточно эффективна, но обладает большим количеством серьёзных побочных эффектов. И, если для получения клинического эффекта (состояния контролируемости) необходима доза более 200мг/сутки (по Даназолу), то следует взвесить ожидаемую пользу и возможный риск развития побочных эффектов.
  2. Ингибиторы фибринолиза (антифибринолитики): ε-аминокапроновая и Транексамовая кислоты.
    Эти препараты могут быть эффективны для долгосрочной профилактики, но имеют многочисленные побочные эффекты, в связи с чем специалисты предпочитают назначению этой группы применение андрогенов, как более эффективных средств.
  3. С-1 ингибитор
    а) нативный (плазменный): Cinryze (у подростков и взрослых), Berinert, Cetor,
    б) рекомбинантный: Rhucin, Ruconest — пока проходит клинические испытания для разрешения использования в качестве профилактического средства). Его эффективность показана в многоцентровых исследованиях.

Краткосрочная профилактика наследственного ангионевротического отёка

Рекомендована всем пациентам с НАО накануне медицинских, стоматологических манипуляций (в том числе и малых), перед действием стрессорных факторов (например, экзамен, собеседование и т. д.).

Применяются препараты, используемые для лечения обострений НАО. В случае наличия симптомов продромального периода (предвестников) может быть эффективной Транексамовая кислота или Даназол в течение 2-3 дней для предотвращения развития обострения.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения и профилактики наследственного ангионевротического отёка

В настоящее время для лечения НАО рекомендованы и применяются на практике в различных странах следующие препараты:

  • Инкатибант — антагонист рецептора B2 (англ.)русск.. Производитель: Shire Human Genetic Therapies (HGT).
  • Berinert — концентрат C1-ингибитора. Производитель: CSL Behring.
  • Cinryze — концентрат C1-ингибитора. Производитель: Viropharma.
  • Cetor — концентрат C1-ингибитора. Производитель: Sanquin.
  • Kalbitor — ингибитор Калликреина — Ecallantide (DX-88). Производитель: Dyax Corp.
  • Ruconest — Рекомбинантный C1 ингибитор. Производитель: Swedish Orphan Biovitrum (Sobi).
  • Rhucin — Рекомбинантный C1 ингибитор. Производитель: Pharming Group NV.
  • Станозолол — анаболический стероидный препарат, производное андростана (дигидротестостерона). Торговые наименования: Winstrol (пероральный), Tenabol и Winstrol Depot (внутримышечный).
  • Даназол — антигонадотропное средство, являющееся синтетическим андрогеном, полученным из этистерона. Торговые наименования: Даназол, Дановал, Данол, Danocrine.
  • Оксандролон — анаболический стероидный препарат, получаемый на основе дигидротестостерона. Торговые наименования: Oxandrin, Anavar
  • Транексамовая кислота — антифибринолитическое, противоаллергическое, противовоспалительное вещество. Торговые наименования: Транексам, Транексамовая кислота, Трансамча, Троксаминат, Экзацил
  • Аминокапроновая кислота — лекарственное гемостатическое средство. Торговые наименования: Amicar, Поликапран (Polycapran), ε-Ahx, 6-aminohexanoic acid.

Лекарственные препараты, которых следует избегать при наследственном ангионевротическом отёке

Препараты этих типов могут провоцировать приступы НАО:

  • Ингибиторы АПФ
  • Эстрогенсодержащие контрацептивы
  • Заместительная гормональная терапия

Международная организация пациентов НАО

В ноябре 2004 года, во Франции была зарегистрирована международная организация пациентов с недостаточностью C1-ингибитора HAEi.

Организация оказывает помощь специалистам НАО, а также национальным организациям и группам пациентов НАО по всему миру. Целью международной организации пациентов НАО является облегчение доступа к эффективной диагностике и лечению Наследственного ангионевротического отёка (отёка Квинке и других заболеваний, связанных с дефицитом ингибитора C1).

«Общество пациентов с Наследственным Ангионевротическим Отеком». (МОО «ОПНАО»).

В мае 2016 года, в России была зарегистрирована межрегиональная общественная организация «Общество пациентов с Наследственным Ангионевротическим Отеком».

Целью организации является объединение членов для объединения и консолидации пациентов с Наследственным Ангионевротическим Отеком, содействия в решении проблем лечения и профилактики заболевания, реабилитационного и санаторного лечения, предупреждения и снижения инвалидности, в том числе детей и подростков, страдающих Наследственным Ангионевротическим Отеком, содействия в организации получения ими необходимого образования, трудоустройства и социально-бытового обеспечения с учётом специфики заболевания.

День НАО

16 мая — ежегодный международный день осведомленности о НАО. Мероприятия, приуроченные ко дню НАО и проводимые по всему миру, направлены на повышение знаний о заболевании в обществе и среди специалистов, ранней и более точной диагностике, эффективному лечению и профилактике — всему тому, что позволит пациентам НАО вести нормальный образ жизни. Дню НАО посвящён вебсайт www.haeday.org.

Примечания

Ссылки

  • www.hereditary-angioedema.org — Наследственный/врождённый ангиоотек (НАО), Hereditary Angioedema (HAE), Наследственный ангионевротический отек (НАО)
  • www.haei.org — HAEI — International Patient Organization for C1-Inhibitor Deficiencies
  • www.haeday.org — hae day 🙂
  • http://www.facebook.com/groups/172320032283/ — международное facebook-сообщество « HAEI — International Patient Organization for C1 Inhibitor Deficiencies»
  • www.allabouthae.com — американское сообщество врачей и пациентов НАО. На сайте можно проверить симптомы, составить генетическое дерево, задать вопрос специалисту, создать и вести свой дневник, делиться личными историями о болезни с другими пользователями сайта.
  • www.haea.org — американское сообщество врачей и пациентов НАО. На сайте есть фотографии отеков (до и во время).
  • www.immuno.health-ua.com/article/40.html — Наследственный ангионевротический отек — статья Л. В. Забродской
  • www.op-nao.ru — Российская Межрегиональная общественная организация «Общество пациентов с Наследственным Ангионевротическим Отеком». (МОО «ОПНАО»).

Наследственный ангионевротический отёк (НАО) (так же известный, как Отёк Квинке, по имени немецкого врача Генриха Квинке) — редкое заболевание, связанное с недостаточностью/переизбытком или недостаточной активностью (типы НАО) С1 ингибитора системы комплемента человека, что приводит к неконтролируемым внутренним реакциям в крови и проявляется в виде отеков на теле.

Чаще всего отеки возникают на руках, ногах, лице, в брюшной полости, а также в гортани.

Отек гортани часто затрудняет поступление воздуха в организм, что в свою очередь, может привести к удушью. Поэтому, в случае возникновения отека гортани, госпитализация обязательна. Отеки в брюшной полости сопровождаются острыми болями и сильной рвотой и так же требуют госпитализации.

Патогенез

C1-ингибитор (C1-Inhibitor) – высокогликозилированный белок сыворотки, синтезируемый в печени и угнетающий протеолитическую активность субкомпонентов Clr и Cls, предупреждая таким образом активацию С4 и С2 компонентов комплемента. Недостаточность Cl-ингибитора приводит к неконтролируемой активации ранних компонентов комплемента. Причем в 15% случаев концентрация С1-ингибитора остается в норме, а снижена только его функциональная активность. Определение причины дефицита имеет принципиальное значение для выбора метода лечения этого аутоиммунного заболевания.

Патогенез НАО сходен с патогенезом крапивницы и связан с дилатацией и повышением проницаемости сосудов (преимущественно венул) глубоких (в отличие от крапивницы) слоев дермы и подслизистого слоя, вызванной компонентами комплемента и кининами калликреин-брадикининовой цепи. Кроме того, эти вазоактивные пептиды вызывают спазм гладкой мускулатуры пищеварительного тракта и полых органов.

Типы НАО

Структура ингибитора С1 закодирована в хромосоме 11, этот протеин является альфа-2-глобулином и вырабатывается преимущественно в гепатоцитах, хотя активированные моноциты, мегакариоциты, эндотелиальные клетки и фибробласты способны синтезировать его в небольших количествах. Существуют три типа НАО , фенотипически идентичные.

НАО 1-го типа

НАО 1-го типа (85 % случаев). Дефицит С1-ингибитора обусловлен нефункционирующим геном. Мутация заключается в разнообразных включениях или делециях одного или нескольких нуклеотидов в области гена, кодирующего С1-ингибитор. Мутация наследуется как аутосомно-доминантный, менделирующий признак, хотя приблизительно 25 % случаев НАО обусловлены спонтанной мутацией

НАО 2-го типа

НАО 2-го типа (15 % случаев). У пациента вырабатывается нормальное или повышенное количество неправильно функционирующего С1-ингибитора. Обычная причина — точечная мутация в позиции Аргинин 444 локуса, который кодирует «реактивный центр» — активный связывающий/разделяющий участок молекулы. Не функционирующий С1-ингибитор не расходуется, что приводит к более высокой, чем в норме, концентрации в сыворотке крови.

НАО 3-го типа

НАО 3-го типа (распространенность неизвестна) — недавно описанное заболевание. Концентрация С1-ингибитора в плазме крови нормальная, механизм заболевания неизвестен и, вероятно, не связан с ингибитором С1. Этот тип встречается только у женщин, характер родословных предполагает Х-сцепленный доминантный тип наследования.

Приобретенный ангионевротический отек вследствие дефицита ингибитора С1 встречается у пожилых людей, часто ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями, наличием антител к С1-ингибитору или с хронической инфекцией.

История НАО

Начало истории наследственного ангиоотека положил немецкий врач-терапевт и хирург, автор большого числа открытий и новшеств в области медицины Иренеус Квинке (Irenäus Quincke). В те времена болезнь именовали Отеком Квинке. В первых описаниях заболевание называют еще Наследственным ангионевротическим отеком. В настоящее время болезнь известна, как Наследсвенный ангиоотек.

1882 — Иренеус Квинке впервые описывает отек Квинке.
1888 — У. Осиер (W. Osier) наблюдает и описывает наследственную форму отека Квинке. Отеки периодически появляются у 24-хлетней женщины. Осиер обращает внимание на семейную форму данного заболевания, т.к. подобные симптомы наблюдались у пяти предшедствующих поколений семьи пациентки. Отек впервые описывается, как Наследсвенный ангионевротический отек.
1917 — Становится известно об аутосомно-доминантном характере заболевания
1963 — Donaldson и Evans описали причину этого заболевания как биохимический дефект – отсутствие ингибитора С1 (C1INH deficiency).
1986 — Было установлено, что этот генный дефект связан с хромосомой 11.
1972 — Caldwell впервые описал взаимосвязь дефицита ингибитора С1-эстеразы с лимфопролиферативными заболеваниями (приобретенный ангиоотек)
1987 — Alsenz, Bork и Loos обнаружили IgG1-антитела к ингибитору С1-эстеразы (приобретенный ангиоотек).
2000 — описаны эстрогензависимые отеки.

Лечение Наследственного Ангионевротического Отёка

Лечение во время острых приступов Наследственного Ангионевротического Отёка

Лечение должно быть начато настолько рано, насколько это возможно!

  1. Концентрат C1-ингибитора (C1-INHIBITOR).
    1. нативный С1-ингибитор (выделенный из плазмы): Berinert, Cinryze (у подростков и взрослых), Cetor;
    2. рекомбинантный С1-ингибитор (получаемый из молока генномодифицированных кроликов): Rhucin.
  2. Антагонисты рецептора к брадикинину: Firazyr (Icatibant).
  3. Только для взрослых. В педиатрии исследования продолжаются.
  4. Ингибитор калликреина: Kalbitor (Ecallantide)
  5. Свежезамороженная плазма, если нет возможности использовать препараты С1-ингибитора и другие современные лекарства.

Долгосрочная профилактика Наследственного Ангионевротического Отёка

Долгосрочная профилактика требуется пациентам, если:

  • частота обострений НАО более, чем одно обострение в месяц;
  • когда-либо возникал отёк гортани;
  • когда-либо требовалась интубация трахеи или госпитализации в отделение реанимации/интенсивной терапии;
  • приступы НАО сопровождаются временной нетрудоспособностью или пропусками занятий более, чем 10 дней в год;
  • из-за приступов НАО наблюдается значительное снижение качества жизни;
  • у пациента существует какая-либо наркотическая зависимость;
  • контакт пациента с центрами здравоохранения ограничен;
  • у пациента происходит резкое развитие обострений НАО;
  • если неэффективна т. н. on-demand therapy (терапия по требованию).

Для долгосрочной профилактики эксперты Международного Консенсуса по лечению НАО (2010) рекомендуют следующие группы препаратов:

  1. Т.н. «облегчённые» андрогены: Станозолол, Даназол, Оксандролон.
    Эта группа препаратов достаточно эффективна, но обладает большим количеством серьезных побочных эффектов. И, если для получения клинического эффекта (состояния контролируемости) необходима доза более 200мг/сутки (по Даназолу), то следует взвесить ожидаемую пользу и возможный риск развития побочных эффектов.
  2. Ингибиторы фибринолиза (антифибринолитики): ε-аминокапроновая и Транексамовая кислоты.
    Эти препараты могут быть эффективны для долгосрочной профилактики, но имеют многочисленные побочные эффекты, в связи с чем специалисты предпочитают назначению этой группы применение андрогенов, как более эффективных средств.
  3. С-1 ингибитор
    а) нативный (плазменный): Cinryze (у подростков и взрослых), Berinert, Cetor,
    б) рекомбинантный: Rhucin, Ruconest – пока проходит клинические испытания для разрешения использования в качестве профилактического средства). Его эффективность показана в многоцентровых исследованиях.

Краткосрочная профилактика Наследственного Ангионевротического Отёка

Рекомендована всем пациентам с НАО накануне медицинских, стоматологических манипуляций (в том числе и малых), перед действием стрессорных факторов (например, экзамен, собеседование и т. д.).

Применяются препараты, используемые для лечения обострений НАО. В случае наличия симптомов продромального периода (предвестников) может быть эффективной Транексамовая кислота или Даназол в течение 2-3 дней для предотвращения развития обострения.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения и профилактики Наследственного Ангионевротического Отёка

В настоящее время для лечения НАО рекомендованы и применяются на практике в различных странах следующие препараты:

  • Firazyr / Икатибант — антагонист рецептора B2. Производитель: Shire Human Genetic Therapies (HGT).
  • Berinert — концентрат C1-ингибитора. Производитель: CSL Behring.
  • Cinryze — концентрат C1-ингибитора. Производитель: Viropharma.
  • Cetor — концентрат C1-ингибитора. Производитель: Sanquin.
  • Kalbitor — ингибитор Калликреина — Ecallantide (DX-88). Производитель: Dyax Corp.
  • Ruconest/Rhucin — Рекомбинантный C1 ингибитор. Производитель: Pharming NV.
  • Станозолол (Stanozolol) — анаболический стероидный препарат, производное андростана (дигидротестостерона). Торговые наименования: Winstrol (пероральный), Tenabol и Winstrol Depot (внутримышечный).
  • Даназол (Danazol) — антигонадотропное средство, являющееся синтетическим андрогеном, полученным из этистерона. Торговые наименования: Даназол, Дановал, Данол, Danocrine.
  • Оксандролон (Oxandrolone) — анаболический стероидный препарат, получаемый на основе дигидротестостерона. Торговые наименования: Oxandrin, Anavar
  • Транексамовая кислота (Tranexamic acid) — антифибринолитическое, противоаллергическое, противовоспалительное вещество. Торговые наименования: Транексам, Транексамовая кислота, Трансамча, Троксаминат, Экзацил
  • Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid) — лекарственное гемостатическое средство. Торговые наименования: Amicar, Поликапран (Polycapran), ε-Ahx, 6-aminohexanoic acid.

Лекарственные препараты, которых следует избегать при Наследсвенном Ангионевротическом Отёке

Препараты этих типов могут провоцировать приступы НАО:

  • Ингибиторы АПФ
  • Эстрогенсодержащие контрацептивы
  • Заместительная гормональная терапия

Международная организация пациентов НАО

В ноябре 2004 года, во Франции была зарегистрирована Международная организация пациентов с недостаточностью ингибитора C1 (HAEI — International Patient Organization for C1 Inhibitor Deficiencies — www.haei.org).

Организация оказывает помощь специалистам НАО, а также национальным организациям и группам пациентов НАО по всему миру. Целью международной организации пациентов НАО является облегчение доступа к эффективной диагностике и лечению Наследственного ангионевротического отёка (отёка Квинке и других заболеваний, связанных с дефицитом ингибитора C1).

День НАО

День 16-го мая 2012 года объявлен днём НАО. Этому дню посвящён вебсайт — www.haeday.org, на котором есть возможность отправить улыбку-картинку всем пациентам и врачам, связанным с НАО, да и вообще, всему миру. Все улыбки отображаются на интерактивной карте, и можно видеть из какой страны и какого города прислана улыбка.

Ссылки

  • — www.hereditary-angioedema.org — Наследственный/врождённый ангиоотек (НАО), Hereditary Angioedema (HAE), Наследственный ангионевротический отек (НАО)
  • — www.haei.org — HAEI — International Patient Organization for C1-Inhibitor Deficiencies
  • — www.haeday.org — hae day 🙂
  • — — международное facebook-сообщество » HAEI — International Patient Organization for C1 Inhibitor Deficiencies»
  • — www.allabouthae.com — американское сообщество врачей и пациентов НАО. На сайте можно проверить симптомы, составить генетическое дерево, задать вопрос специалисту, создать и вести свой дневник, делиться личными историями о болезни с другими пользователями сайта.
  • — www.haea.org — американское сообщество врачей и пациентов НАО. На сайте есть фотографии отеков (до и во время).
  • — www.immuno.health-ua.com/article/40.html — Наследственный ангионевротический отек — статья Л.В. Забродской

References

Шаблон:Lymphoid and complement immunodeficiency Шаблон:Disorders of globin and globulin proteins

Наследственный ангионевротический отек (НАО) – это врожденное хронически протекающее заболевание, которое является первичным иммунодефицитом, обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу и проявляется возникновением повторяющихся отеков той или иной части тела. Отечность может возникать на любых участках кожных покровов или слизистых оболочек и органах пищеварения. При поражении дыхательной системы данное заболевание становится опасным для жизни больного. Примерно в 25 % случаев недуг провоцируется спонтанной мутацией.

Почему возникает наследственный ангионевротический отек? Какие существуют разновидности этого генетического недуга? Как он проявляется, обнаруживается и лечится? Ответы на эти вопросы вы найдете в статье.

Впервые НАО был описан доктором У. Осиером в 1888 году, который наблюдал пациентку и выяснил, что подобные отеки возникали у представителей пяти поколений ее семьи. Аллергический ангионевротический отек был описан еще в 1882 году И. Квинке, но тогда о его возможной наследственной форме специалисты еще не знали.

Наследственная форма ангионевротического отека передается по аутосомно-доминантному типу и с одинаковой частотой наследуется и мальчиками, и девочками. По наблюдениям некоторых специалистов у женщин этот недуг проявляется в более раннем возрасте и протекает тяжелее.

Обычно впервые НАО дает о себе знать в возрасте до 20 лет, а при развитии в подростковом возрасте он может протекать тяжелее из-за активной гормональной перестройки организма. В более редких случаях дебют заболевания происходит в среднем или пожилом возрасте. Частота этой наследственной патологии вариабельна среди разных этнических групп, показатели ее распространенность варьируют от 1 случая на 10 тыс. населения до 1 случая на 200 тыс.

Причины

средства применяемые для лечения наследственного ангионевротического отекаЭто заболевание развивается в результате мутации гена, расположенного в 11-й хромосоме.

Исследователи-генетики смогли установить, что в 98 % случаев НАО развивается из-за изменений расположенного на 11-й хромосоме гена C1NH, который отвечает за кодирование ингибитора эстеразы С1. Его разнообразные мутации вызывают развитие неодинаковых форм заболевания, схожих по своим симптомам, но отличающихся по диагностическим критериям.

Спровоцированный генетической мутацией дефицит или нефункциональность ингибитора эстеразы С1 приводит к нарушению ингибирования С2 и С4 – других компонентов этой системы. Эти изменения вызывают еще большее нарушение механизмов иммунитета.

Некоторые типы мутации вызывают полное прекращение выработки С1 и он отсутствует в крови. При других изменениях в гене C1NH С1 присутствует в крови в достаточном объеме, но его функциональность нарушается и он не справляется с поставленными задачами. Обнаруживаются и редкие формы НАО, при которых ни дефицит в ингибиторе эстеразы С1, ни мутации в гене C1NH не наблюдаются. Причины таких форм недуга пока неизвестны.

Механизм развития

При нарушениях в функционировании ингибиторов С1, С2 и С4 запускается иммунная реакция, которая сходна с патогенезом аллергической крапивницы. Из-за этого расширяются кровеносные сосуды, проницаемость их стенок повышается и компоненты плазмы «просачиваются» в межклеточное пространство тканей кожи, слизистых или органов.

Кроме изменений в активности ингибиторов С1, С2 и С4 развитие отека усугубляется присутствием калликреина и брадикинина, которые способствуют нарастанию отечности и могут провоцировать спазмирование стенок органов ЖКТ. Все вышеописанные процессы обуславливают многообразие проявлений этого заболевания: отеки лица, шеи, рук, ног и слизистых рта, глотки и гортани, боли в животе и диспепсические нарушения, вызванные спазмированием и отечностью пищеварительных органов.

Классификация

Специалисты выделяют 3 основных типа НАО. Их симптомы схожи и отличаются незначительно, а для дифференцирования форм применяются диагностические тесты. Такая тактика в обследовании больного крайне важна, так как план лечения составляется в зависимости от формы заболевания.

Типы наследственного ангионевротического отека:

  • тип I – выявляется у 80-85 % пациентов, провоцируется отсутствуем гена C1NH или его мутацией, которая приводит к прекращению выработки ингибитора С1;
  • тип II – обнаруживается примерно у 15 % больных, вызывается мутацией гена C1NH, приводящей к изменению структуры активного центра ингибитора С1 и его неспособностью выполнять возложенные на него функции;
  • тип III – причины этой формы заболевания пока не выявлены и не изучены, выяснен достоверно только тот факт, что при данном типе патологии мутации в гене C1NH не происходят и в организме вырабатывается достаточное количество функционального ингибитора С1.

Симптомы

В подавляющем большинстве случаев сразу после рождения ребенка НАО никак не проявляется. Очень редко его первые признаки возникают после 1-2 лет, чаще дебют заболевания происходит в подростковом возрасте или после 20 лет. В более редких случаях недуг впервые проявляется в среднем или пожилом возрасте.

Обычно первому приступу отечности предшествует какой-то значительный фактор или событие:

  • гормональный всплеск при половом созревании;
  • эмоциональный стресс;
  • любые травмы;
  • перенесенная операция или стоматологическая манипуляция;
  • тяжелое заболевание;
  • прием некоторых лекарств.

После дебюта НАО последующие приступы могут возникать и под воздействием менее значимых предрасполагающих факторов. Рецидивы заболевания со временем возникают чаще.

Обычно НАО проявляется отечностью кожных покровов конечностей, лица, шеи или слизистых оболочек ротовой полости, гортани и глотки. У больного возникают жалобы на изменения голоса, затрудненность дыхания и глотания. В тяжелых случаях отечность дыхательных путей приводит к развитию асфиксии. В ряде случаев удушье вызывает наступление смерти.

У некоторых больных НАО в большей мере проявляется отечностью органов пищеварения. Из-за этого у пациента появляются жалобы на рвоту, тошноту, спазмирующие боли в животе и диарею. Иногда развивается клиническая картина острого живота или кишечной непроходимости.

У ряда пациентов заболевание проявляется сочетанием отеков кожи или слизистых и органов пищеварительного тракта. В редких случаях недуг протекает атипично и проявляется локализованными болями в животе и суставах.

Возникновение крапивницы и зуда кожи для НАО не характерно. Однако в редких случаях у некоторых больных перед развитием отечности возникают высыпания, напоминающие своим внешним видом мультиформную эритему.

Иногда при отеке лица отечность может распространяться на менингеальные оболочки. В таких случаях у больного возникают характерные для менингита симптомы: головная боль, рвота, ригидность мышц затылка и судороги. При вовлечении в отек лабиринтных систем у пациента появляются жалобы на тошноту, головокружения и рвоту.

Диагностика

средства применяемые для лечения наследственного ангионевротического отекаВ диагностике важны иммунологические и молекулярно-генетические тесты.

Для диагностики наследственного ангионевротического отека выполняют:

  • осмотр и изучение жалоб пациента – во время обострения обнаруживаются отеки, больные могут предъявлять жалобы на боли в животе, тошноту, рвоту и нарушения пищеварения;
  • сбор семейного анамнеза – в большинстве случаев выявляются данные о наличии похожих симптомов у родственников нескольких поколений;
  • анализы крови на уровень ингибитора С1 и компонентов комплементов С1, С2 и С4 – при наследственном отеке I типа ингибитор С1 полностью отсутствует и показатели С1, С2 и С4 существенно снижены, при II типе заболевания показатель ингибитора С1 снижен (иногда в норме, но его функциональная активность снижена), уровень С1, С2 и С4 снижен;
  • молекулярно-генетические тесты – в гене C1NH выявляются мутации.

Основным критерием диагностики НАО являются данные о снижении уровня С1, С2 и С4. Их показатели не превышают 30-40 % от границ нормы. Отягощенный семейный анамнез выявляется в большинстве случаев, но примерно у 25 % больных мутации в гене C1NH являются спонтанными и выявляются в семье впервые.

Для исключения ошибок проводится дифференциальная диагностика НАО с аллергической формой ангионевротического отека или приобретенным дефицитом ингибитора С1.

Лечение

Лечение НАО проводится во время обострения (для устранения симптомов) и во время ремиссий (для предотвращения приступов).

При развитии острого отека Квинке проведение традиционных неотложных мер (введение антигистаминных средств, адреналина и глюкокортикостероидов) оказывается неэффективным. Спасти больного в таких ситуациях может введение рекомбинантного или нативного ингибитора С1, антагонистов брадикинина (Фиразир) и калликреина. При невозможности введения этих препаратов больному выполняется переливание свежезамороженной плазмы. В легких случаях может проводиться внутривенное вливание Е-аминокапроновой кислоты 5% – 100 мл (однако применение свежезамороженной плазмы является более эффективным).

При поражении органов пищеварительного тракта пациенту во время приступа рекомендуется прием обезболивающих препаратов и спазмолитиков. Больной обязательно должен находиться под наблюдением абдоминального хирурга, так как длительная отечность может заканчиваться некрозом кишечных стенок и требовать проведения хирургической операции.

Начало специфического лечения наследственного ангионевротического отека должно начинаться как можно раньше. Желательно, чтобы необходимые препараты назначались уже во время первого приступа отечности.

Решение о необходимости долгосрочной профилактики приступов заболевания принимается тогда, когда первый приступ был очень тяжелым, имеются данные об отеке гортани или асфиксии, госпитализации в отделение интенсивной терапии или эпизоды отечности стали возникать чаще, чем 1 раз в месяц. Для предотвращения приступов НАО могут использоваться следующие средства:

  • андрогены (метилтестостерон, даназол, дановал);
  • ингибиторы эстеразы С1;
  • антифибринолитические средства.

При редких, непродолжительных и нетяжелых приступах НАО профилактическое лечение может не назначаться. Однако перед проведением стоматологических процедур и хирургических операций или предстоящих интенсивных физических или умственных нагрузок вышеперечисленные препараты должны приниматься короткими курсами.

Всем больным с НАО рекомендуется:

  • носить с собой медицинскую документацию или медальон с указанием диагноза для правильного оказания неотложной помощи при приступе;
  • отказаться от нахождения в запыленных или сырых помещениях;
  • минимизировать психоэмоциональные нагрузки;
  • отказаться от тяжелых физических нагрузок;
  • предупреждать механическое воздействие на кожу или слизистые;
  • своевременно лечить очаги хронической инфекции;
  • принимать антибиотики и противогрибковые средства только по назначению врача;
  • не принимать фитопрепараты, ингибиторы АПФ и бета-блокаторы;
  • регулярно посещать аллерголога-иммунолога.

Прогноз

Для большинства больных прогноз при своевременном лечении и профилактике приступов НАО благоприятен. Эпизоды отеков в таких случаях возникают редко и не несут угрозы для жизни. Однако у всех больных с этим заболеванием присутствует риск развития отека гортани с угрозой последующей асфиксии. Ношение с собой медальона с диагнозом или медицинской документации в таких случаях позволяет медикам сразу правильно оценивать состояние пациента и проводить необходимые мероприятия по неотложной помощи.

К какому врачу обратиться

При возникновении отека кожи или слизистых, болях в животе необходимо обратиться к аллергологу-иммунологу. Если отечность провоцирует затруднение дыхания, то больному следует вызвать бригаду скорой помощи. При абдоминальных формах заболевания больному необходимо наблюдение у абдоминального хирурга.

Наследственный ангионевротический отек является генетическим заболеванием, которое сопровождается периодическим возникновением отеков слизистых оболочек, кожных покровов или органов пищеварительного тракта. В некоторых случаях отечность дыхательных путей может являться угрозой для жизни больного, так как обычных мер для ее устранения недостаточно и требуется применение специфических препаратов. Лечение данного заболевания должно начинаться как можно раньше и направляться на купирование и профилактику приступов.

Лекция к. м. н. Латышевой Е. А. на тему «Наследственный ангионевротический отек»:

«Наследственный ангионеврогический отек — современный взгляд на проблему»

Об ангионевротическом отеке в программе «Жить здорово!» с Еленой Малышевой (см. с 32:20 мин.):

Елена Малышева. Ангионевротический отек

Рейтинг:

(голосов —

, среднее:

из 5)

Посмотрите популярные статьи

Наследственный ангионевротический отёк (НАО) — редкое заболевание, связанное с количественной недостаточностью (тип НАО — 1) или недостаточной активностью (тип НАО — 2) C1-ингибитора (англ.)русск. системы комплемента человека, что приводит к неконтролируемым внутренним реакциям в крови и проявляется в виде отёков на теле. Чаще всего отеки возникают на руках, ногах, лице, в брюшной полости, а также в гортани.

Отек гортани часто затрудняет поступление воздуха в организм, что в свою очередь, может привести к удушью. Поэтому, в случае возникновения отека гортани, госпитализация обязательна. Отеки в брюшной полости сопровождаются острыми болями и сильной рвотой и также требуют госпитализации.

Патогенез

C1-ингибитор — высокогликозилированный белок сыворотки, синтезируемый в печени и угнетающий протеолитическую активность субкомпонентов Clr и Cls, предупреждая таким образом активацию С4 и С2 компонентов комплемента. Недостаточность C1-ингибитора приводит к неконтролируемой активации ранних компонентов комплемента. Причем в 15 % случаев концентрация С1-ингибитора остаётся в норме, а снижена только его функциональная активность. Определение причины дефицита имеет принципиальное значение для выбора метода лечения этого аутоиммунного заболевания.

Патогенез НАО сходен с патогенезом крапивницы и связан с дилатацией и повышением проницаемости сосудов (преимущественно венул) глубоких (в отличие от крапивницы) слоев дермы и подслизистого слоя, вызванной компонентами комплемента и кининами калликреин-брадикининовой цепи. Кроме того, эти вазоактивные пептиды вызывают спазм гладкой мускулатуры пищеварительного тракта и полых органов.

Типы НАО

Структура C1-ингибитора закодирована в 11-ой хромосоме, этот протеин является альфа-2-глобулином и вырабатывается преимущественно в гепатоцитах, хотя активированные моноциты, мегакариоциты, эндотелиальные клетки и фибробласты способны синтезировать его в небольших количествах. Существуют три типа НАО, фенотипически идентичные.

НАО 1-го типа

НАО 1-го типа (85 % случаев). Дефицит С1-ингибитора обусловлен нефункционирующим геном. Мутация заключается в разнообразных включениях или делециях одного или нескольких нуклеотидов в области гена, кодирующего С1-ингибитор. Мутация наследуется как аутосомно-доминантный, менделирующий признак, хотя приблизительно 25 % случаев НАО обусловлены спонтанной мутацией.

НАО 2-го типа

НАО 2-го типа (15 % случаев). У пациента вырабатывается нормальное или повышенное количество неправильно функционирующего С1-ингибитора. Обычная причина — точечная мутация в позиции Аргинин 444 локуса, который кодирует «реактивный центр» — активный связывающий/разделяющий участок молекулы. Не функционирующий С1-ингибитор не расходуется, что приводит к более высокой, чем в норме, концентрации в сыворотке крови.

НАО 3-го типа

НАО 3-го типа (распространённость неизвестна) — недавно описанное заболевание. Концентрация С1-ингибитора в плазме крови нормальная, механизм заболевания неизвестен и, вероятно, не связан с С1-ингибитором. До недавнего времени считалось, что этот тип НАО встречается только у женщин (характер родословных предполагает Х-сцепленный доминантный тип наследования), однако были выявлены семьи, в которых данный тип НАО был диагностирован и у мужчин.

Приобретенный ангионевротический отёк вследствие дефицита С1-ингибитора встречается у пожилых людей, часто ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями, наличием антител к С1-ингибитору или с хронической инфекцией.

История НАО

Начало истории наследственного ангиоотека положил немецкий врач-терапевт и хирург, автор большого числа открытий и новшеств в области медицины Иренеус Квинке.

1882 — Иренеус Квинке впервые описывает отёк Квинке.
1888 — У. Осиер (W. Osier) наблюдает и описывает наследственную форму отека Квинке. Отеки периодически появляются у 24-летней женщины. Осиер обращает внимание на семейную форму данного заболевания, так как подобные симптомы наблюдались у пяти предшедствующих поколений семьи пациентки. Отек впервые описывается, как Наследсвенный ангионевротический отек.
1917 — Становится известно об аутосомно-доминантном характере заболевания
1963 — Donaldson и Evans описали причину этого заболевания как биохимический дефект — отсутствие ингибитора С1 (C1INH deficiency).
1986 — Было установлено, что этот генный дефект связан с хромосомой 11.
1972 — Caldwell впервые описал взаимосвязь дефицита ингибитора С1-эстеразы с лимфопролиферативными заболеваниями (приобретённый ангиоотек)
1987 — Alsenz, Bork и Loos обнаружили IgG1-антитела к ингибитору С1-эстеразы (приобретённый ангиоотек).
2000 — описаны эстрогензависимые отеки.

Лечение наследственного ангионевротического отёка

Лечение во время острых приступов наследственного ангионевротического отёка

Лечение должно быть начато настолько рано, насколько это возможно!

  1. Концентрат C1-ингибитора.
    1. нативный С1-ингибитор (выделенный из плазмы): Berinert, Cinryze (у подростков и взрослых), Cetor;
    2. рекомбинантный С1-ингибитор (получаемый из молока генномодифицированных кроликов): Rhucin.
  2. Антагонисты рецептора к брадикинину: инкатибант.
  3. Только для взрослых. В педиатрии исследования продолжаются.
  4. Ингибитор калликреина: Kalbitor (Ecallantide)
  5. Свежезамороженная плазма, если нет возможности использовать препараты С1-ингибитора и другие современные лекарства.

Долгосрочная профилактика наследственного ангионевротического отёка

Долгосрочная профилактика требуется пациентам, если:

  • частота обострений НАО более, чем одно обострение в месяц;
  • когда-либо возникал отёк гортани;
  • когда-либо требовалась интубация трахеи или госпитализации в отделение реанимации/интенсивной терапии;
  • приступы НАО сопровождаются временной нетрудоспособностью или пропусками занятий более, чем 10 дней в год;
  • из-за приступов НАО наблюдается значительное снижение качества жизни;
  • у пациента существует какая-либо наркотическая зависимость;
  • контакт пациента с центрами здравоохранения ограничен;
  • у пациента происходит резкое развитие обострений НАО;
  • если неэффективна т. н. on-demand therapy (терапия по требованию).

Для долгосрочной профилактики эксперты Международного Консенсуса по лечению НАО (2010) рекомендуют следующие группы препаратов:

  1. Т. н. «облегчённые» андрогены: Станозолол, Даназол, Оксандролон.
    Эта группа препаратов достаточно эффективна, но обладает большим количеством серьёзных побочных эффектов. И, если для получения клинического эффекта (состояния контролируемости) необходима доза более 200мг/сутки (по Даназолу), то следует взвесить ожидаемую пользу и возможный риск развития побочных эффектов.
  2. Ингибиторы фибринолиза (антифибринолитики): ε-аминокапроновая и Транексамовая кислоты.
    Эти препараты могут быть эффективны для долгосрочной профилактики, но имеют многочисленные побочные эффекты, в связи с чем специалисты предпочитают назначению этой группы применение андрогенов, как более эффективных средств.
  3. С-1 ингибитор
    а) нативный (плазменный): Cinryze (у подростков и взрослых), Berinert, Cetor,
    б) рекомбинантный: Rhucin, Ruconest — пока проходит клинические испытания для разрешения использования в качестве профилактического средства). Его эффективность показана в многоцентровых исследованиях.

Краткосрочная профилактика наследственного ангионевротического отёка

Рекомендована всем пациентам с НАО накануне медицинских, стоматологических манипуляций (в том числе и малых), перед действием стрессорных факторов (например, экзамен, собеседование и т. д.).

Применяются препараты, используемые для лечения обострений НАО. В случае наличия симптомов продромального периода (предвестников) может быть эффективной Транексамовая кислота или Даназол в течение 2-3 дней для предотвращения развития обострения.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения и профилактики наследственного ангионевротического отёка

В настоящее время для лечения НАО рекомендованы и применяются на практике в различных странах следующие препараты:

  • Инкатибант — антагонист рецептора B2 (англ.)русск.. Производитель: Shire Human Genetic Therapies (HGT).
  • Berinert — концентрат C1-ингибитора. Производитель: CSL Behring.
  • Cinryze — концентрат C1-ингибитора. Производитель: Viropharma.
  • Cetor — концентрат C1-ингибитора. Производитель: Sanquin.
  • Kalbitor — ингибитор Калликреина — Ecallantide (DX-88). Производитель: Dyax Corp.
  • Ruconest — Рекомбинантный C1 ингибитор. Производитель: Swedish Orphan Biovitrum (Sobi).
  • Rhucin — Рекомбинантный C1 ингибитор. Производитель: Pharming Group NV.
  • Станозолол — анаболический стероидный препарат, производное андростана (дигидротестостерона). Торговые наименования: Winstrol (пероральный), Tenabol и Winstrol Depot (внутримышечный).
  • Даназол — антигонадотропное средство, являющееся синтетическим андрогеном, полученным из этистерона. Торговые наименования: Даназол, Дановал, Данол, Danocrine.
  • Оксандролон — анаболический стероидный препарат, получаемый на основе дигидротестостерона. Торговые наименования: Oxandrin, Anavar
  • Транексамовая кислота — антифибринолитическое, противоаллергическое, противовоспалительное вещество. Торговые наименования: Транексам, Транексамовая кислота, Трансамча, Троксаминат, Экзацил
  • Аминокапроновая кислота — лекарственное гемостатическое средство. Торговые наименования: Amicar, Поликапран (Polycapran), ε-Ahx, 6-aminohexanoic acid.

Лекарственные препараты, которых следует избегать при наследственном ангионевротическом отёке

Препараты этих типов могут провоцировать приступы НАО:

  • Ингибиторы АПФ
  • Эстрогенсодержащие контрацептивы
  • Заместительная гормональная терапия

Международная организация пациентов НАО

В ноябре 2004 года, во Франции была зарегистрирована международная организация пациентов с недостаточностью C1-ингибитора HAEi.

Организация оказывает помощь специалистам НАО, а также национальным организациям и группам пациентов НАО по всему миру. Целью международной организации пациентов НАО является облегчение доступа к эффективной диагностике и лечению Наследственного ангионевротического отёка (отёка Квинке и других заболеваний, связанных с дефицитом ингибитора C1).

«Общество пациентов с Наследственным Ангионевротическим Отеком». (МОО «ОПНАО»).

В мае 2016 года, в России была зарегистрирована межрегиональная общественная организация «Общество пациентов с Наследственным Ангионевротическим Отеком».

Целью организации является объединение членов для объединения и консолидации пациентов с Наследственным Ангионевротическим Отеком, содействия в решении проблем лечения и профилактики заболевания, реабилитационного и санаторного лечения, предупреждения и снижения инвалидности, в том числе детей и подростков, страдающих Наследственным Ангионевротическим Отеком, содействия в организации получения ими необходимого образования, трудоустройства и социально-бытового обеспечения с учётом специфики заболевания.

День НАО

16 мая — ежегодный международный день осведомленности о НАО. Мероприятия, приуроченные ко дню НАО и проводимые по всему миру, направлены на повышение знаний о заболевании в обществе и среди специалистов, ранней и более точной диагностике, эффективному лечению и профилактике — всему тому, что позволит пациентам НАО вести нормальный образ жизни. Дню НАО посвящён вебсайт www.haeday.org.

Примечания

  1. — www.haei.org
  2. Межрегиональная общественная организация Общество пациентов с Наследственным Ангионевротическим Отеком. opnao.ru. Проверено 20 июля 2016.

Ссылки

  • www.hereditary-angioedema.org — Наследственный/врождённый ангиоотек (НАО), Hereditary Angioedema (HAE), Наследственный ангионевротический отек (НАО)
  • www.haei.org — HAEI — International Patient Organization for C1-Inhibitor Deficiencies
  • www.haeday.org — hae day 🙂
  •  — международное facebook-сообщество « HAEI — International Patient Organization for C1 Inhibitor Deficiencies»
  • www.allabouthae.com — американское сообщество врачей и пациентов НАО. На сайте можно проверить симптомы, составить генетическое дерево, задать вопрос специалисту, создать и вести свой дневник, делиться личными историями о болезни с другими пользователями сайта.
  • www.haea.org — американское сообщество врачей и пациентов НАО. На сайте есть фотографии отеков (до и во время).
  • www.immuno.health-ua.com/article/40.html — Наследственный ангионевротический отек — статья Л. В. Забродской
  • www.op-nao.ru — Российская Межрегиональная общественная организация «Общество пациентов с Наследственным Ангионевротическим Отеком». (МОО «ОПНАО»).

6 месяцев ago

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *